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脑膜“守门人”Mrgprb2：揭示脑卒中后免疫细胞从颅骨到大脑的失控通道

大脑周围的免疫环境在监测损伤方面起着重要作用。包括缺血性卒中在内的损伤可破坏这种平衡并引发夸张的炎症反应，但其潜在机制尚不清楚。2025年7月24日，美国约翰霍普金斯大学医学院的研究团队在《Cell》上发表了题为“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的研究论文，证明Mrgprb2/X2是小鼠和人类缺血性卒中后肥大细胞激活所必需的关键受体。因此，早期抑制Mrgprb2/X2可能是一种很有前途的缺血性卒中治疗干预措施，可以减弱免疫反应并改善神经系统结果。

1. Mrgprb2活性调节免疫细胞从颅骨骨髓募集到硬脑膜中

研究团队在野生型（WT）和Mrgprb2-null（Mrgprb2^-/-）小鼠中构建了短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型以模拟缺血性卒中。Mrgprb2^-/-小鼠在术后表现出更少的功能性神经功能缺陷和更高的存活率。将WT或Mrgprb2^-/-的小鼠肥大细胞注射到Mrgprb2^-/-小鼠的脑膜中，发现WT脑膜肥大细胞移植可显著增加tMCAO后的脑部炎症。将GFP报告小鼠的颅骨瓣移植到WT或Mrgprb2^-/-受体小鼠身上，进行tMCAO。与WT小鼠相比，Mrgprb2^-/-小鼠硬脑膜中GFP阳性的脑膜中性粒细胞总数的百分比更低。GFP阳性中性粒细胞向硬脑膜的迁移与WT颅骨骨髓中这些细胞的减少有关。这些数据表明，硬脑膜中Mrgprb2的存在可能会促进卒中后中性粒细胞从颅骨骨髓库向硬脑膜的募集。

图1 Mrgprb2对中性粒细胞从颅骨骨髓募集到大脑至关重要

（图片源于《Cell》）

2. Mrgprb2肥大细胞蛋白酶切割信号素调控硬脑膜脑通道

与Mrgprb2^-/-小鼠相比，tMCAO后WT小鼠脑实质中GFP阳性中性粒细胞的数量显著增加。因此，Mrgprb2活性有助于中性粒细胞在卒中后从颅骨骨髓迁移到硬脑膜，并从硬脑膜迁移到脑实质。卒中后WT小鼠的信号素3a（Sema3a）特异性降低，但Mrgprb2^-/-小鼠没有。在tMCAO后，Mrgprb2^-/-小鼠的Sema3a抑制降低了硬脑膜中的中性粒细胞计数，增加了大脑中的中性粒细胞计数，加剧脑部炎症并恶化功能结果。此外，Sema3a抑制不会使卒中后的WT小鼠脑炎症恶化。这表明Sema3a可能通过Mrgprb2依赖机制失活。肥大细胞裂解物可以将全长Sema3a切割成其无活性形式。这些数据支持Mrgprb2介导的脑膜肥大细胞释放蛋白酶，使Sema3a失活，并允许硬脑膜中性粒细胞通过硬脑膜脑通道迁移到大脑中。

图2 MRGPRX2肥大细胞在人类卒中硬脑膜中被激活，部分原因是SP

（图片源于《Cell》）

3. Mrgprb2拮抗剂可减轻卒中后炎症并减轻卒中行为缺陷和死亡率

接下来，研究团队探讨了人类直系同源MRGPRX2是否具有与小鼠Mrgprb2相似的促炎活性。研究发现肥大细胞存在于人硬脑膜中，并且表达MRGPRX2。在tMCAO小鼠的梗死脑半球和缺血性卒中患者血清中，P物质（SP）升高。外源性SP增加了WT小鼠脑内中性粒细胞的募集，但没有增加Mrgprb2^-/-小鼠脑内的中性粒细胞募集，这表明SP是通过Mrgprb2起作用的。卒中患者的血清可激活WT LAD2肥大细胞。用抗SP抗体预先孵育脑卒中人血清可显著降低其对WT肥大细胞的激活。蛇床子素（Mrgprb2拮抗剂）预处理可以抑制SP介导的WT小鼠肥大细胞脱颗粒，但对Mrgprb2^-/-小鼠肥大细胞没有抑制作用。在tMCAO后，经蛇床子素处理的WT小鼠炎症、梗死体积、感觉运动缺陷显著减少，存活率增加，而这种现象在Mrgprb2^-/-小鼠中未观察到。因此，蛇床子素通过Mrgprb2依赖的方式抑制卒中后炎症并改善预后，表明抑制MRGPRX2可能是改善人卒中后神经损伤的一种有前景的治疗方法。

图3 蛇床子素抑制Mrgprb2减轻小鼠卒中后炎症和神经功能缺损

（图片源于《Cell》）

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