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病毒免疫中的关键角色：RIG-I样受体

近期，流感病毒高发，在人与病毒漫长的共存与对抗史中，先天免疫系统始终是抵御病毒入侵的第一道防线。其中，RIG-I样受体（RIG-I-like receptors, RLRs）作为细胞内受体，在宿主抵御病原体感染，特别是病毒感染的天然免疫反应中扮演着核心角色。然而，病毒也进化出了多样的逃逸策略，与RLRs介导的免疫机制展开持续博弈。研究RLRs与病毒的相互作用，不仅为分析先天免疫调控机制提供理论基础，更为抗病毒药物研发和疫苗设计开辟新方向。

RLRs家族的核心成员

RLRs家族主要包括视黄酸诱导基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和遗传与生理实验分子（LGP2）。这些受体通过识别细胞质中的病毒RNA，启动信号转导通路，诱导其他促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的产生，从而建立抗病毒状态。LGP2可以调节RIG-I和MDA5的活性，增强或抑制它们的病毒RNA检测能力。

RIG-I样受体结构

RLRs是定位在细胞质中的RNA传感器，所有RLR都有一个中心的解旋酶结构域和一个羧基末端结构域（CTD）。这两个结构域一起检测免疫刺激性的RNA。RIG-I和MDA5另外还含有两个氨基末端的半胱氨酸蛋白酶激活和招募结构域（CARDs），它们介导下游信号转导，LGP2缺乏CARDs，并且普遍认为它调节RIG-I和MDA5。（图1）

图1 RIG-I样受体结构

RIG-I样受体分布

在机体中分布广泛，除成熟红细胞等少数细胞外，几乎存在于所有组织细胞的细胞质中，尤其在免疫相关细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞）以及易受病毒侵袭的组织细胞（如呼吸道上皮细胞、肝细胞、消化道上皮细胞）中高表达。

RLRs对病毒的识别机制

RLRs主要识别细胞质中的病毒RNA，RIG-I和MDA5通过其DExD/H-box RNA解旋酶结构域检测病毒RNA。RIG-I主要识别包含5'-三磷酸基团的短双链RNA或单链RNA，这些RNA通常是病毒基因组或复制中间产物所特有的。例如，登革病毒（DENV）的复制型双链RNA可以被RIG-I和MDA5共同识别，从而激活天然免疫。

病毒感染诱导的肌动蛋白细胞骨架重排是RLRs激活的启动因素。肌动蛋白细胞骨架的重排可以触发蛋白磷酸酶1调节亚基12C（PPP1R12C）的激活，通过去磷酸化作用启动RIG-I样受体的活化。这意味着病毒感染不仅提供RNA配体，还通过细胞内环境的变化，为RLRs的激活创造必要条件。

RIG-I样受体信号传导途径

病毒进入细胞后，其双链RNA（dsRNA）和单链RNA（ssRNA）作为病原体相关分子模式（PAMPs）被细胞识别。RIG-I和MDA5与病毒RNA结合后，会引起构象变化，进而激活线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）。MAVS的激活导致肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）的募集，TRAF3随后激活TANK结合激酶1（TBK1）和IκB激酶ε（IKKε），这些激酶磷酸化干扰素调节因子3（IRF3）和IRF7，磷酸化的IRF3和IRF7随后转位到细胞核内，诱导I型干扰素（如IFN-α和IFN-β）的转录。MAVS还会激活NF-κB信号通路，导致促炎细胞因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α）的产生。此外，NLRP1和NLRP3炎症小体的激活也参与其中，通过Caspase-1裂解IL-1β和IL-18，并诱导细胞焦亡。总之，这些通路的激活最终促使NF-κB和IRF3进入细胞核，转录并分泌各种细胞因子，从而协调针对病毒感染的天然免疫反应。（图2）

图2 病毒识别与抗病毒免疫应答

病毒对RLRs介导免疫的逃逸策略

为了成功复制和传播，病毒进化出多种策略来逃避或抑制RLRs介导的天然免疫应答。例如，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的非结构蛋白6（NSP6）能够结合TBK1，抑制I型干扰素的产生。SARS-CoV-2还会通过多种机制拮抗I型干扰素，从而逃避宿主免疫系统。

某些病毒蛋白可以直接靶向RLR信号通路的关键组分。例如，猪三角冠状病毒（PDCoV）的N蛋白和NSP5蛋白可分别与MAVS和IKK复合物相互作用，从而抑制干扰素的产生和信号传导。寨卡病毒（ZIKV）感染可诱导细胞内模式识别受体检测病毒复制产物，刺激I型干扰素的产生，但ZIKV也进化出逃逸机制来对抗宿主免疫应答。流感病毒（IAV）会拮抗RIG-I的自我识别能力，增强病毒复制。HIV-1的辅助蛋白Nef则通过稳定肌动蛋白，阻止PPP1R12C介导的RLR启动，从而抑制病毒感知。

图3 PDCoV干扰干扰素信号通路的免疫逃避机制

RLRs的生理功能与病理相关性

RLRs不仅在抗病毒免疫中至关重要，其功能失调也与多种病理状态相关。例如，持续激活的RLRs可能导致免疫病理学，包括自身炎症性疾病和自身免疫性疾病。抗MDA5抗体相关皮肌炎（MDA5-DM）是一种自身免疫性疾病，其特征是MDA5蛋白被免疫系统错误攻击，导致皮肌炎和快速进展性间质性肺病。这一现象凸显了RLRs在免疫稳态中的精细调节机制。

图4 MDA-5型皮肌炎的拟议发病机制

此外，RLRs也参与到肿瘤免疫中，利用核酸传感器（包括RLRs）作为治疗靶点，可以激活抗肿瘤免疫应答。UBR5作为一种E3泛素连接酶，能够促进抗病毒免疫，其作用机制是通过解除对RIG-I样受体的转录抑制。PZR通过抑制MAVS激活来抑制RIG-I和MDA5介导的I型干扰素信号传导，从而抑制对RNA病毒感染的天然免疫反应。UBXN9通过调控GLUT4介导的RLRs空间限制，影响RLRs信号传导。这些发现揭示了RLRs功能调控的复杂性及其在免疫和疾病中的广泛影响。

总而言之，RLRs在宿主抗病毒免疫中扮演着核心角色，它们通过精准识别病毒RNA、激活多个信号通路，促使NF-κB和IRF3进入细胞核来诱导I型干扰素和细胞因子的产生。同时，病毒也发展出多样化的免疫逃逸机制来对抗RLRs的作用。深入理解RLRs与病毒之间的相互作用，对于开发新型抗病毒疗法和免疫调节策略具有重要意义。

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