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细胞焦亡（Pyroptosis），又称细胞炎性坏死，是一种新近发现的细胞程序性死亡方式。表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，对细胞焦亡的深入研究有助于为临床防治提供新思路，近几年，细胞焦亡的研究热度迅猛上升，已成为一个新的研究热点。

2001年，Cookson和Brennan最早提出了细胞焦亡的概念，用来形容炎症细胞中的一种依赖于Caspase 1的细胞死亡方式，这是一种完全不同于细胞凋亡的死亡方式。与细胞凋亡相比，细胞焦亡发生的更快，并伴有大量促炎因子释放。那么，细胞焦亡发生的机制如何？研究细胞焦亡又会对生命科学领域带来怎样的意义呢？以下，我们从细胞焦亡发现的历程逐渐阐明其发生的机制、原理及研究意义。

自自提出细胞焦亡概念的很长一段时间，其机制一直没有重要的进展。直到2015年9月，由北京生命科学研究所邵峰团队在《Nature》在线发表“Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death”，该研究首次阐明细胞焦亡的关键分子机制。GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等。研究发现GSDMD是所有炎性Caspases（包括：Caspase 1/4/5/11）的一个共有底物蛋白，这些炎性Caspases特异性的切割GSDMD两个结构域中间的连接区域，而凋亡相关的Caspases（Caspase 2/3/6/7/8/9/10）却不能。在细胞中表达基因工程改造的GSDMD，可以使细胞在其它蛋白酶刺激下发生焦亡，甚至可以将细胞凋亡转化为焦亡。这些结果证明GSDMD的N端结构域具有诱发细胞焦亡的活性，GSDMD在被炎性Caspases切割后释放出来的N端结构域就足以引发细胞焦亡，GSDMD蛋白的切割对于炎性Caspases激活引发的细胞焦亡是必要且充分条件。

2016年6月，由王大成和邵峰院士合作于《Nature》在线发表“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”，研究证实GSDMD是炎性Csapases诱导细胞焦亡的直接作用分子，首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端结构域具有在膜上打孔进而破坏细胞膜的功能。同年7月，来自波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士在《Nature》在线发表“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”，该研究揭示了败血症和阻止细菌攻击所需的终末细胞事件。研究证实，炎性Caspases经激活后切割GSDMD释放出活性片段，即GSDMD-NT，GSDMD-NT在胞膜聚集形成电子显微镜可见的膜穿孔，从而快速杀死细胞，引发炎症性坏死（即细胞焦亡）并释放大量炎性因子，如：IL1b，IL18。同时，体外研究结果表明GSDMD-NT可直接杀死宿主细胞外的细菌，为协助治疗细菌感染提供了新思路，为败血症及自身免疫疾病的治疗提供了理论基础。

2017年5月，邵峰团队又一次在《Nature》在线发表“Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”，研究发现，和GSDMD类似，Caspase 3特异性切割活化的GSDME，可在膜上打孔并触发细胞焦亡。以高表达GSDME的正常细胞和癌细胞作为研究对象，用化疗药物进行处理，发现表达GSDME阳性的细胞发生焦亡，并同时伴随Caspase 3依赖的GSDME切割，而不表达GSDME的细胞则发生凋亡，并在GSDME阳性细胞中用RNAi敲低GSDME表达后，化疗药物引起的细胞焦亡转换为凋亡。该研究揭示了细胞焦亡向细胞凋亡转换的关键分子机制，并提示GSDME介导的细胞焦亡很可能是化疗药物产生毒副作用的重要原因，为癌症治疗提供了新思路。

2020年2月，邵峰团队在《Cell》在线发表“Structural mechanism for GSDMD targeting by autoprocessed caspases in pyroptosis”，该研究在国际上首次完整地揭示了天然免疫应答中Caspase精确地自剪切活化，进而特异地识别和切割GSDMD，触发细胞焦亡的分子机制。

（图片来源：《Cell》杂志）

2020年3月，两篇以细胞焦亡为研究热点的文章同时发表于《Nature》，一篇是美国Judy Lieberman博士和张志斌博士研究团队发表的“Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity”,该研究揭示了肿瘤中GSDME通过增强肿瘤浸润性NK细胞和CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能从而发挥抑瘤作用。另一篇是邵峰团队的“A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis”，该研究揭示了少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。同年4月，邵峰团队在《Sceience》在线发表“Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells”，该研究发现在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞的过程中，细胞毒性淋巴细胞来源的Granzyme A切割GSDMB使其具有打孔活性，能够特异地高效激活GSDMB蛋白，从而触发靶细胞焦亡，该分子机制可以增强抗肿瘤免疫。以上研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路。

以下为部分细胞焦亡相关靶标：