Nature 神经退行性疾病治疗新方向
神经退行性疾病严重危害人们的健康，目前并没有有效的治疗方案。多种神经退行性疾病的共同点被认为是错误的蛋白折叠。微管关联蛋白T(Microtubule Associated Protein Tau，Tau)的错误折叠沉集及扩散会导致神经损伤并破坏神经元功能从而引发阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和慢性创伤性脑病等严重的神经退行性疾病。 近日，Nature上的最新研究成果打开了神经退行性疾病治疗新思路。Kosik教授及其团队发现低密度脂蛋白受体相关蛋白1(Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1，LRP1)可以控制tau蛋白的内吞和扩散。
图1 LRP1介导Tau蛋白的神经细胞内吞作用。 研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术系统抑制各种LDR家族成员（LRP1，LRP1B，LRP2，LRP5，LRP8，LDLR and VLDLR）在H4神经胶质瘤细胞中的表达。将荧光标记的Tau蛋白添加到细胞培养基中，通过流式细胞术测定H4神经胶质瘤细胞对于Tau蛋白的摄取。实验发现LRP1基因敲除可以特异性的降低H4神经胶质瘤细胞对于Tau蛋白的摄取，而且的LDR家族成员基因敲除没有显著影响。
图2 LRP1介导Tau蛋白的神经元内吞作用。 研究团队进一步敲除人诱导多能干细胞衍生神经元（IPSN）中LRP1的表达，通过流式细胞术对Tau内吞定量测定检测发现LRP1基因敲除能有效地降低Tau蛋白的细胞内化量。 在以上体外实验基础上，研究人员用小鼠体内实验证明LRP1不仅能够调控Tau的内吞还能调控Tau的扩散。将绿色荧光蛋白标记的Tau注射到小鼠海马的一侧，对于LRP1基因干扰的小鼠对侧海马未观察到Tau扩散，而未作基因干扰处理的小鼠对侧海马可以观察到Tau扩散。 可见，LRP1是Tau内吞和脑内扩展的关键调节因子，基于此进一步展开研究，以期早日突破神经退行性疾病的治疗瓶颈。