老年人血液中的分子促进癌症的扩散
随着年龄的增长，人患癌症的风险也会增加，原因在于基因突变的积累和在致癌物质中暴露时长的累积。大多数致癌物质存在于环境中，但也有一些是机体自身产生的。Nature最近发表了一篇题为《Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression》的文章，其指出一种蛋白质和脂肪消化的副产品——甲基丙二酸(MMA)，随着年龄的增长，它会在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散。
MMA在细胞中的生成量非常小，通常，它与分子辅酶A连接形成甲基丙二酰辅酶A，然后在维生素B12作为辅因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入TCA周期，这个周期包括一系列化学反应，是细胞能量产生的关键部分。
在某些疾病中，人体无法有效代谢MMA，这就会导致其在血液中的毒性积累。Gomes的研究表明，60岁以上健康人血液中的MMA水平明显高于30岁以下人群。虽然MMA水平的升高并未对所研究的个体造成不良健康，但是用老年人群血液中的血清或高浓度的MMA处理人癌细胞，可以使其具有转移性癌细胞的特征，这些特征包括细胞间附着的丧失和移动性的增加等，即MMA使原发性肿瘤细胞扩散到身体其他地方形成新肿瘤。当注入小鼠体内时，这些细胞在肺部形成了转移性肿瘤。
研究还证实老年人血清中的大脂质结构是诱导细胞转移特性的关键，从血清中去除这些结构可以防止MMA进入细胞。进一步的研究试图寻找MMA触发了细胞中哪些分子的变化，通过对MMA处理细胞和未处理细胞基因表达谱的比较发现，SOX4是对MMA影响上调最高的基因之一，SOX4是编码参与调节胚胎发育和癌症进展的转录因子。此后的研究表明通过抑制SOX4表达可阻断癌细胞对MMA的反应，并阻止接受老年人血清处理的癌细胞注射的小鼠中转移性肿瘤的形成。
MMA是如何在分子水平上刺激与转移相关的基因表达变化的呢？作者假设MMA激活了TGF-β2基因的转录。该基因是TGF-β信号通路的一部分，而TGF-β信号通路又促进SOX4表达。但是MMA如何增强TGF-β2的转录仍有待观察。
该研究和我们生活相关的一些结论：
1. 在青春期至50或60岁之间，脂质胆固醇的水平会增加与血液中MMA水平的升高重叠。当前研究中观察到的脂质结构可能涉及胆固醇。如果是这样，抗胆固醇治疗可能会降低MMA水平并减慢其进入细胞的速度。
2. 为什么MMA随着年龄增长而增加？VB12的水平会随着年龄的增长而降低，并且VB12的缺乏与MMA的积累有关。然而，作者在研究参与者中发现这两种分子的水平之间没有反向相关性。因此，VB12缺乏不太可能是MMA积累的主要原因。另一个潜在的罪魁祸首是蛋白质。低蛋白饮食可以减少MMA形成的底物，并可能增强抗癌免疫反应。此外，高蛋白摄入量会显着增加50至65岁年龄段人群因癌症死亡的风险（尽管在65岁以上人群中发现相反的关系）。
3. 这项研究中所有血浆MMA水平高的人似乎都没有癌症，这表明MMA的作用特定于在体内扩散的癌症，而不是最初的癌症形成。癌症的发生和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制。
参考链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2630-0