JT003激动剂改善胰岛素抵抗和肝纤维化
文献导读
2020年11月16日，中山大学药学院蒋先兴教授及其团队在Nature Communications上发表了题为“AdipoR1/AdipoR2 dual agonist recovers nonalcoholic steatohepatitis and related fifibrosis via endoplasmic reticulum-mitochondria axis”的文章。该文章报道了一种基于脂联素合成的激动剂JT003，可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞（HSC）活化。
研究介绍
非酒精性肝硬化（NASH）是一种会引起肝纤维化的代谢疾病，最终会发展成肝硬化和肝癌。基于NASH的病理学和病因学研究，临床试验中对许多靶点进行了测试。然而，这些靶点都有不令人满意的一面。到目前为止，还没有批准任何与肝纤维化相关的药物。
脂联素（Adiponectin）及其受体的发现使人们对代谢紊乱有了更多的认识。作为胰岛素敏化剂，脂联素的主要生理作用是改善胰岛素抵抗。脂联素包含高度保守的补体因子C1q样球状结构域（gAd），其能够结合并激活膜受体AdipoR1和AdipoR2。 AdipoR1和AdipoR2均在肝脏和骨骼肌中大量表达。与AdipoR1和AdipiR2结合后，脂联素主要通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）信号通路介导脂肪酸氧化和葡萄糖代谢。除协调葡萄糖和脂质代谢外，AMPK还直接介导线粒体的生物发生和体内平衡，这可以缓解NASH中发生的能量压力。因此，作者将目光聚焦到AdipoR1和AdipoR2上，以期能够发现NASH提供新的治疗手段。
作者合成并报告了一种基于脂联素的激动剂JT003，它可以在细胞膜上与AdipoR1和AdipoR2特异性结合，并具有较长半衰期。之后的研究表明，JT003可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl4诱导的肝纤维化中的肝星状细胞（HSC）活化。机理研究表明，JT003同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT003在体内和体外均能改善线粒体的生物发生，并降低引起凋亡信号启动的线粒体功能相关基因和蛋白；内质网-线粒体轴内稳态破坏诱导细胞凋亡和DNA损伤显著减少；这些都有助于减少HSC的活化。JT003可改善小鼠模型中的NASH和纤维化，明显降低肝脏炎症因子表达。经JT003治疗后，与脂肪性肝炎、肝细胞死亡和纤维形成相关的内质网应激下游信号明显减弱。这些数据为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了药理和生物学基础。
代谢途径
代谢是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。这些反应进程使得生物体能够生长和繁殖、保持它们的结构以及对外界环境做出反应。代谢过程实质就是一个能量和物质综合利用的过程，由一系列的反应参与，形成一条完整的通路，又叫做代谢通路或者代谢途径。在生物体中根据代谢的物质的不同，通常分为：糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢和核酸代谢，每种物质的代谢都可能包含多条代谢通路，代谢通路之间也并不是相互独立，他们相互交叉想成一个网络，这个网络被称为代谢网络。现代研究发现，生物体可能在分类上、形态上等相差甚远，但是他们在代谢途径上都是大同小异。代谢途径中一系列的反应大多为酶促反应，这些酶的含量以及活性程度，往往成为了代谢途径中的限速点，此外代谢过程中扩膜的转运蛋白也发挥着重要作用。
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