C8G可降低神经炎症，有望治疗阿尔茨海默病
文献导读
2020年12月31日，来自韩国庆北国立大学的Kyoungho Suk教授及其团队在Brain上发表了题为Gamma subunit of complement component 8 is a neuroinflflammation inhibitor的文章。该研究发现了C8G可以作为神经炎症抑制剂使用，为治疗阿尔茨海默症提供了新的可能。
研究介绍
补体系统是人固有免疫的一部分，其在增强机体对病原体或有害物质的免疫力方面起着重要作用。C8G是补体8的三个亚基之一，也是MAC的组成成分。C8A，C8B和C8G调节这不同的生物合成与细胞分泌。目前，对与C8G在大脑病变中所起作用的数据有限，因此C8G在神经炎症中的角色还不清楚。神经炎症是中枢神经系统的先天免疫过程，被认为是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的关键组成部分，其特征是神经元的结构或功能的逐渐退化。神经炎症反应是多方面的，它与补体系统、胶质细胞和炎症基因等相关。胶质细胞的过度活跃和有害的神经炎症可能引发恶性循环，降低大脑弹性，增加神经退行性疾病的易感性。在先前的研究中，作者发现一些脂质蛋白在神经炎症和神经退行性疾病中都起到了关键作用。因此作为脂蛋白家族成员的C8G也可能参与了这类疾病过程。
研究中，作者发现了C8G在神经炎症中发挥作用。C8G定位在星形胶质细胞上，并且在阿尔茨海默病人脑组织、脑脊液和血浆中表达均上调。进一步研究发现，C8G在发炎的小鼠脑内表达上调，并且在大脑海马区显著增加。作者推测海马星形胶质细胞中C8G的优先诱导可能是由于海马体对急性神经炎症触发器具有敏感性。在原代培养的小鼠和人星形胶质细胞中，促炎细胞因子LPS/IFN-γ、IL-1β、IL-6和IFN-γ显著诱导C8G的表达；而抗炎细胞因子，如IL-10、IL-4和IL-13，并没有产生这种作用。为了确定促炎细胞因子对C8G诱导的直接影响，作者用LPS/IFN-γ刺激星形胶质细胞培养后，使用中和抗体阻断了TNF-α、IL-1β或IL-6。数据显示，通过中和IL-1β和IL-6， C8G诱导显著降低。这些结果表明，在神经炎症条件下，C8G可能被IL-1β和IL-6诱导。
进一步研究发现，注射C8G可以减轻阿尔茨海默症5xFAD小鼠的神经炎症和记忆损伤，而敲除5xFAD小鼠的C8G基因则会通过增强神经炎症来加重阿尔兹海默症的病理症状。为了确定C8G在小胶质细胞活化和神经炎症中的潜在作用，将重组C8G蛋白应用于LPS刺激的小胶质细胞。结果发现，C8G抑制小胶质细胞的炎症激活。
因为C8G是脂蛋白家族的一员，具有核心的β-barrel结构，形成一个类似花萼的与小分子或配体的结合袋。因此，作者探讨了C8G是否影响淀粉样蛋白-β神经毒性。首先，作者发现C8G不能直接影响可溶性Aβ寡聚体（ADDLs），但是C8G可以保护神经细胞免受ADDL诱导的小胶质毒性。其次，作者评估了C8G在注射了ADDL的小鼠大脑中的抗炎作用，发现C8G可以减轻ADDL导致的海马体CA3区域神经元密度的降低。并且，C8G可以减轻ADDL诱导的急性记忆损伤。
为揭示C8G的分子机制，作者使用BioPlex 2.0寻找可能与C8G结合的分子，并将目光聚焦到了S1PR2上。S1P信号通路与炎症性疾病和阿尔茨海默病密切相关。通过pull-down实验，结果显示C8G与S1PR2之间存在特异的相互作用。为识别S1PR2的C8G结合域，作者制作了两个HA标签的全长S1PR2的删除衍生物。结果显示C8G与S1PR2的N端区域结合。并且，内源性C8G和S1PR2蛋白在脑组织中互作。最后，作者发现C8G对S1PR2的拮抗作用可以保护阿尔兹海默症的神经。
神经系统疾病
神经系统是机体内对生理功能活动起主导调节作用的系统，主要由神经组织组成，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。中枢神经系统又包括脑和脊髓，周围神经系统包括脑神经和脊神经。在生物个体中，行使“指挥”和控制身体各组织和器官协调的作用。由于外部因素或者个人遗传因素等造成神经系统损伤，都有可能并发神经系统性疾病，包括：脑血管疾病、周期性麻痹、进行性肌营养不良、强直性肌营养不良、共济失调。神经系统性疾病以目前的医疗水平很难治愈，主要还是靠早期的防治为主，因此，早期诊断，早期干预，对改善神经系统疾病的远期预后具有重要的意义。随着基因组学、蛋白组学以及代谢组学的快速发展，已发现一些与神经系统疾病发生或发展相关的指标，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他们都有望成为一些神经系统疾病早期诊断以及预后诊断的指标。
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