棕色和米色脂肪组织通过代谢信号转导轴调节系统代谢
文献导读
2021年3月26日，来自英国利兹大学医学院的Lee D.Roberts教授及其团队在《Nature communications》上发表了题为“Brown and beige adipose tissue regulate systemic metabolism through a metabolite interorgan signaling axis”的文章。
研究介绍
棕色脂肪组织（BAT）的功能是通过消耗化学能产生热量。鼠类和人类白色脂肪组织(WAT)中散布着米色脂肪细胞，这些细胞可以诱导白色脂肪细胞样表型向棕色脂肪细胞样表型转变。棕色和活化的米色脂肪细胞的特征是高水平的脂肪酸β氧化、线粒体含量和产热。激活的棕色和米色脂肪细胞改变了系统的能量代谢，增加了底物氧化和能量消耗，具有治疗包括2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病的潜力。
首先，作者诱导小鼠皮下(腹股沟)WAT间质血管部分分化的原代脂肪细胞发生脂肪褐变。清洗细胞，然后在新鲜的无血清培养基培养24小时。将条件培养基转入原代脂肪细胞发生褐变的脂肪细胞，诱导棕色脂肪细胞相关基因的表达。表达棕色脂肪细胞相关基因在培养基蛋白煮沸变性后进一步增强，这表明存在非蛋白小分子介质。为了明确小分子介质的物理化学性质，作者用溶剂分割的方法从激活的米色脂肪细胞培养基中提取水溶性代谢物，通过分析发现原代白色和棕色脂肪细胞在产热刺激下释放3-甲基-2-羟戊酸（MOVA）、5-羟脯氨酸（5OP）、β-羟基异丁酸（BHIBA）和β-羟基异戊酸（BHIVA），它们在Forskolin和PPARδ拮抗剂处理后的人脂肪细胞中富集。 用这些代谢物处理原代人类脂肪细胞可以诱导一系列棕色脂肪细胞相关基因的表达，并且代谢物可以增加脂肪细胞的葡萄糖和脂肪酸摄取。
接下来，作者研究了脂肪细胞褐变可能增加MOVA、BHIBA、BHIVA和5OP浓度的机制。结果表明，褐变诱导了转录程序上调代谢因子生物合成酶的表达，并驱动脂肪细胞的合成和MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的释放。为了进一步找出褐变脂肪细胞输出代谢物的信号机制，作者通过RNA-seq将目光放到了单羧酸转运蛋白1 (MCT1)上。前人研究发现，MCT1既可以通过质膜输出也可以通过质膜输入单羧酸盐，并且5OP、MOVA、BHIVA由MCT1运输；MCT1还运输与BHIBA结构相关的酮体-羟基丁酸。于是作者利用实验验证MCT1是褐变脂肪细胞代谢因子输出所必需的蛋白。
在小鼠脂肪组织褐变和BAT活性模型中，骨骼肌脂肪酸氧化增加。于是作者假设褐变脂肪细胞分泌的代谢物可能有助于褐变脂肪组织和肌肉之间的功能联系，并体外重建了这种脂肪组织-肌肉功能关系。研究表明MOVA、5OP以及一定程度上BHIBA调节小鼠和人类骨骼肌细胞代谢，与脂肪-肌肉代谢信号轴相一致。为了确定MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA在体内是否作为棕色和米色脂肪细胞代谢因子，作者检测了它们在BAT、皮下腹股沟WAT和血浆中脂肪产热功能增加和降低生理模型中的浓度。正如预期的那样，暴露在寒冷中可以显著诱导小鼠BAT和皮下WAT基因表达、Ucp1蛋白表达和脂肪细胞形态的产热，并且小鼠BAT和皮下WAT中MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的浓度均升高。这些代谢物的血浆浓度在寒冷环境中也有所增加，这与它们作为分泌的棕色和米色脂肪细胞旁分泌和内分泌代谢因子的潜力一致。
作者进一步发现饮食导致的肥胖可以降低MOVA、5OP、BHIBA和BHIVA的BAT浓度。然后，作者检查了志愿者皮下WAT的MOVA、5OP、BHIVA和BHIBA浓度与BMI的相关性。WAT浓度MOVA、5OP和BHIVA与BMI呈显著负相关，代谢物类脂肪因子信号的血浆浓度也与BMI呈负相关。从志愿者脂肪组织中分离RNA，采用RT-qPCR检测UCP1和CPT1b的表达，MOVA、5OP、BHIVA浓度与UCP1、CPT1b组织表达显著相关。这些数据表明，代谢因子在功能上与人类生理相关，并可能影响身体表型。体内代谢因子MOVA、5OP和BHIBA增加系统能量消耗，调节脂肪组织和骨骼肌代谢表型。在肥胖和糖尿病小鼠模型中，MOVA、5OP和BHIBA减少了体重的增加，增加系统能量消耗，调节葡萄糖稳态。MOVA和5OP信号通过cAMP-PKA-p38 MAPK和BHIBA通过mTOR调控脂肪和肌细胞代谢基因的表达。
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代谢是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。这些反应进程使得生物体能够生长和繁殖、保持它们的结构以及对外界环境做出反应。代谢通常被分为两类：分解代谢可以对大的分子进行分解以获得能量（如细胞呼吸）；合成代谢则可以利用能量来合成细胞中的各个组分，如蛋白质和核酸等。代谢的主要场所在细胞，所以代谢也叫细胞代谢。代谢过程实质就是一个能量和物质综合利用的过程，由一系列的反应参与，形成一条完整的通路，又叫做代谢通路或者代谢途径。在生物体中根据代谢的物质的不同，通常分为：糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢和核酸代谢，每种物质的代谢都可能包含多条代谢通路，代谢通路之间也并不是相互独立，他们相互交叉想成一个网络，这个网络被称为代谢网络。现代研究发现，生物体可能在分类上、形态上等相差甚远，但是他们在代谢途径上都是大同小异。代谢途径中一系列的反应大多为酶促反应，这些酶的含量以及活性程度，往往成为了代谢途径中的限速点，此外代谢过程中扩膜的转运蛋白也发挥着重要作用。
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