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文献导读

2021年4月15日，来自四川大学华西医学院的何金汉教授及其团队在《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为“Feeding-induced hepatokine, Manf, ameliorates diet-induced obesity by promoting adipose browning via p38 MAPK pathway”的文章。

研究介绍

脂肪组织在维持全身能量稳定中起着至关重要的作用。在哺乳动物中有两种类型的脂肪组织——白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。WAT以甘油三酯的形式储存多余的能量，而BAT主要通过线粒体中的解偶联蛋白1（Ucp1）导的非颤抖产热过程将化学能作为热量消耗。进食可以增加人类和啮齿动物的产热。在脂肪组织中，肌酸生物合成的抑制降低了饮食诱导的生热作用并导致肥胖。进食还增加了成纤维细胞生长因子21的脂肪表达，以自分泌/旁分泌的方式促进脂肪褐变。肝脏在能量代谢中起着重要作用。进食可以诱导肝脏释放激素（肝因子），这些激素可以作用于其他组织，以调节糖和脂代谢。

为了鉴定潜在的进食诱导的肝因子，作者对禁食和复饲小鼠的肝脏进行了RNA测序分析并进行了比较。由于中脑星形细胞源性神经营养因子（Manf）在肝脏中高表达，在能量代谢中功能未知，作者最终将其作为研究的重点。Manf是一种N端含有21个氨基酸的分泌信号肽序列的分泌蛋白，是158个氨基酸的成熟蛋白序列。Manf保留在细胞中，由内质网应激分泌。最近的报道表明，Manf可能参与代谢稳态。作者发现Manf作为一种分泌蛋白，在复饲和过度营养小鼠模型中血清Manf水平较高，因此，Manf是一种受营养状态调节的肝因子，可能在肥胖和能量稳态中发挥作用。

将超量表达Manf的转基因小鼠与野生型小鼠进行比较发现，虽然它们在正常喂养下体重，体长和组织形态相似，但是在高脂喂养后转基因小鼠更小更轻。为了了解转基因小鼠体重减少的原因，作者称量了脂肪组织的重量。结果转基因小鼠附睾的WAT（eWAT）和腹股沟皮下的WAT（iWAT）脂肪组织更小且更轻，但是两者的BAT相似。于是，为探明超量表达Manf减少肥胖的潜在机制，作者监测了能量摄入和能量消耗。转基因小鼠的氧消耗和能量消耗持续增加，并且暴露在4度的环境中保持着较高的体温。虽然BAT在调节体温中起着重要的作用，但是分析表明转基因小鼠产热能力的提高不是由于BAT的激活。而对WAT肝脏特异性超量表达Manf小鼠与野生型小鼠进行比较后，作者认为转基因小鼠的较低体重可能是由于iWAT褐变导致适应性生热增加所致。

为了确定iWAT褐变是否是肝细胞来源的Manf刺激的结果，作者收集了腺病毒(Ad)-Manf和Ad- gfp感染的原代肝细胞的条件培养基(CM)，并用此CM孵育脂肪细胞。作者用重组Manf处理初级分化的脂肪细胞，可直接增加Ucp1等生热基因的表达，说明Manf可直接促进脂肪细胞褐变。为了了解Manf诱导褐变的机制，作者分析了已知的介导褐变的信号通路，发下p38-MAPK通路参与了褐变。

在功能上，超量表达Manf增加脂肪分解，不仅改善高脂饮食诱导的脂肪组织炎症，而且改善了胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性；而肝脏特异性敲除Manf（LKO）小鼠促进了高脂饮食诱导的肥胖，并且削弱了iWAT的产热作用，加重了hfd诱导的肝脂肪变性和eWAT的炎症。为了探究Manf的潜在疗法，作者将Manf与小鼠IgG Fc片段融合，生成一种Manf-Fc。这种重组Manf可以改善肥胖小鼠的代谢紊乱。

总的来说，作者揭示了Manf在调节脂肪组织产热中的关键作用，为肥胖及相关代谢紊乱的潜在治疗靶点。

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代谢是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。这些反应进程使得生物体能够生长和繁殖、保持它们的结构以及对外界环境做出反应。代谢通常被分为两类：分解代谢可以对大的分子进行分解以获得能量（如细胞呼吸）；合成代谢则可以利用能量来合成细胞中的各个组分，如蛋白质和核酸等。代谢的主要场所在细胞，所以代谢也叫细胞代谢。代谢过程实质就是一个能量和物质综合利用的过程，由一系列的反应参与，形成一条完整的通路，又叫做代谢通路或者代谢途径。在生物体中根据代谢的物质的不同，通常分为：糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢和核酸代谢，每种物质的代谢都可能包含多条代谢通路，代谢通路之间也并不是相互独立，他们相互交叉想成一个网络，这个网络被称为代谢网络。现代研究发现，生物体可能在分类上、形态上等相差甚远，但是他们在代谢途径上都是大同小异。代谢途径中一系列的反应大多为酶促反应，这些酶的含量以及活性程度，往往成为了代谢途径中的限速点，此外代谢过程中扩膜的转运蛋白也发挥着重要作用。

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