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文献导读

2021年6月16日，来自格拉斯哥大学的Christopher M. Loughrey教授及其团队在《European Society of Cardiology》上发表了题为“Inhibition of myocardial cathepsin-L release during reperfusion following myocardial infarction improves cardiac function and reduces infarct size”的文章。

研究介绍

经皮冠状动脉阻塞所导致的急性心肌梗死（STEMI）是全球心力衰竭和死亡的主要原因。经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）是恢复心肌缺血血流和限制STEMI心肌细胞死亡的最有效的治疗方法。但是，PPCI的有效性会因为正常的钙处理被干扰而降低，导致心肌细胞死亡的易感性增加，这会进一步造成大面积的心肌梗死，从而心力衰竭。

组织蛋白酶按结构和催化类型分为丝氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸组织蛋白酶。起初，组织蛋白酶被认为只在蛋白质稳态分解中起作用。随着研究进展，组织蛋白酶被认为是重要的信号分子，参与许多重要的细胞过程。通过溶酶体细胞器与细胞膜的融合和/或胞外作用，组织蛋白酶大量分泌到细胞外空间。在冠状动脉狭窄和冠心病（CHD）患者中，血清组织蛋白酶- L（CTSL）水平升高。作者通过一系列实验，探究了CTSL在大鼠和人的心肌再灌注损伤中起到的作用及其临床意义。

首先，作者选择了83个STEMI病人，使用MRI在PPCI后24小时和6个月评估患者的心肌梗死面积和左心室功能，在PPCI前和PPCI后检测CTSL水平。曲线面积分析结果发现24小时CTSL蛋白水平同MRI测量的参数呈负相关，6个月时CTSL蛋白水平同左心室射血分数呈负相关，这意味着CTSL与左心室功能的预后有关。之后，作者使用体内心肌再灌注损伤动物模型，通过CTSL抑制剂阻断CTSL活性，结果发现CTSL抑制剂可以减少心肌梗死面积并保持再灌注损伤后的心脏收缩功能。为了进一步确定CTSL抑制剂对心脏收缩功能的直接影响，作者使用Langendorffff离体心脏灌流系统对离体大鼠全心进行处理。结果表明，CTSL抑制剂可以降低再灌注心脏的CTSL活性，减小心肌梗死面积。CTSL抑制剂还具有纠正心肌细胞内收缩期和舒张期钙处理异常，改善再灌注后左心室功能的能力。

为了证实STEMI患者在再灌注损伤时心脏直接释放CTSL，作者使用Langendorffff离体心脏灌流对大鼠心脏进行灌注，并测量冠状流出液中CTSL的活性。结果发现，再灌注损伤组的CTSL活性升高。CTSL水平在再灌注开始后20分钟达到峰值，与PPCI后患者检测CTSL达到峰值的时间相同。CTSL水平的增加对肌质网介导的钙释放和收缩功能有负面影响。总的来说，保持心脏收缩性，限制梗死面积和防止适应性不良重塑是限制STEMI进展到心力衰竭的关键因素。CTSL已经确定是潜在的治疗靶点，阻断CTSL可以改善心肌功能并减少梗死面积。