周围神经病变潜在治疗机制
周围神经系统是指从中枢神经系统发出，遍布全身的神经，包括神经节、神经干、神经丛及神经终末装置。周围神经病变，是由感觉丧失，肌肉无力与萎缩，腱反射的减退以及血管运动症状，单独地或以任何组合方式形成的综合征。疾病可单独影响一支神经，或不同区域内的多支神经，或同时影响许多支神经。主要受到损害的可能是轴索、髓鞘或施万细胞。
腓骨肌萎缩症
腓骨肌萎缩症又称Charcot-Marie-Tooth病(CMT)，是一种最常见的家族性周围神经病，约占全部遗传性神经病的90%。CMT的共同特点为儿童或青少年发病，慢性进行性腓骨肌萎缩，症状和体征比较对称，多数患者有家族史。CMT根据临床和电生理特征分为两型，如CMT1型(脱髓鞘型)和CMT2型(轴突型)。目前尚无特异性治疗方法，以对症治疗为主。
CMT潜在治疗机制研究
在人类中，至少有6种氨酰tRNA合成酶的显性突变会导致外周运动和感觉轴突的特异性退化，进而促使CMT发生。2021年9月3日，著名国际期刊《SCIENCE》上接连报告了两篇关于tRNA合成酶相关CMT潜在治疗机制的研究。来自荷兰奈梅亨大学/德国马克斯普朗克分子生物医学研究所的Erik Storkebaum及其团队发现Gly-tRNA合成酶突变所致的CMT中，Gly-tRNA合成酶能结合 tRNAGly 但未能释放它，导致细胞 tRNAGly 库耗尽，tRNAGly 供应不足，核糖体翻译在Gly密码子处停滞，并在受影响的运动神经元中激活综合应激反应 (ISR)[1]。在果蝇和小鼠 CMT 疾病类型 2D (CMT2D) 模型中过表达tRNAGly能挽救蛋白质合成，抑制 ISR 激活进而改善周围神经病变。另一篇由来自美国杰克逊实验室/缅因大学/塔夫茨大学的R. W. Burgess及其团队发表的报告显示，突变 tRNA 合成酶通过传感器 GCN2激酶激活ISR。ISR 的慢性激活促成CMT的病理生理学进程，Gcn2 的基因缺失或药理抑制减轻了周围神经病变（图1、2）[2]。此外，研究者还观测到ISR 相关转录因子 Atf4 和几个已知的 ATF4 靶标在CMT2D小鼠模型中转录本上调。最后，研究者指出CMT2D小鼠模型中ISR 的高度特异性激活仍然令人费解，同时表示他们尚不能区分ISR是由eIF2a磷酸化引起进一步翻译缺陷还是由于ATF4靶基因表达对周围神经元有害而加剧神经病变。针对这些问题，他们将进行进一步探索。
周围神经轴突包裹在由髓鞘化施万细胞制成的髓鞘中，以确保极快的神经传导。部分CMT患者在髓鞘形成、功能或维持方面存在缺陷，主要为CMT1A型。这种类型的CMT主要由PMP22基因复制引起，PMP22蛋白过度表达导致有髓鞘节段数量减少、节间短、髓鞘缺陷、髓鞘变性（脱髓鞘）和最终轴突丢失。2021年4月，来自法国蒙彼利埃大学的 Nicolas Tricaud及其团队在《NATURE COMMUNICATIONS》上发表了通过AAV2/9介导的PMP22表达沉默治疗CMT1A型大鼠模型的文章[3]。该研究证实通过AAV2/9靶向 Pmp22 mRNA的 shRNA后，CMT1A 大鼠模型 PMP22 恢复了与野生型条件相当的表达水平，在观测的12 个月内增加髓鞘形成（图3）并预防运动和感觉障碍。2021年8月11日，来自美国哈佛医学院的Alfred L Goldberg及其团队在《BRAIN》上发表的文章报道提高cGMP可恢复蛋白毒性神经病变小鼠的蛋白酶体功能和髓鞘形成[4]。该研究以髓鞘蛋白零 (MPZ) 突变导致的CMT1B小鼠模型为研究对象。CMT1B小鼠模型的外周神经中，蛋白酶体活性降低，突变型 MPZ和多泛素化蛋白积聚，并诱导未折叠蛋白反应。用磷酸二酯酶5抑制剂西地那非处理 CMT1B小鼠后，cGMP水平提高，进而增加坐骨神经中的蛋白酶体活性并降低多泛素化蛋白、蛋白酶体报告基因ubG76V-GFP 和p-elF2α的水平。此外，西地那非治疗减少了无髓鞘轴突数量，增加坐骨神经髓鞘厚度和神经传导速度。因此，提高 cGMP 的药物，包括广泛用于医学的药物，可能是治疗 CMT1B 和其他蛋白毒性疾病的有用疗法。
翻译调节缺陷已被确定为多种神经退行性疾病的共同特征，而髓鞘对人类的运动和感觉功能都至关重要。因此，上述CMT相关研究中的潜在治疗机制可能在其他类型的周围神经病变中起到相似作用。云克隆具有上述GCN2、ATF4、PMP22、cGMP蛋白相关产品，助力广大科研工作者的研究。
图1. Gcn2的缺失减轻了GarsP278KY/+表型
图2. 药理抑制GCN2有效
图3. 神经内注射AAV2/9-sh1和sh2可预防CMT1A大鼠髓鞘缺损
参考文献
[1] Amila Z, Moushami M, Robin T, et al. tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase[J]. Science, 2021,373: 1161–1166.(IF=47.728)
[2] E. L. Spaulding, T. J. Hines, P. Bais, et al. The integrated stress response contributes to tRNA synthetase–associated peripheral neuropathy[J]. Science, 2021,373: 1156-1161.(IF=47.728)
[3] Gautier B, Hajjar H, Soares S, et al. AAV2/9-mediated silencing of PMP22 prevents the development of pathological features in a rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1 A[J]. Nature Communications, 2021, 12: 2356.(IF=14.919)
[4] VerPlank J J S, Gawron J, Silvestri N J, et al. Raising cGMP restores proteasome function and myelination in mice with a proteotoxic neuropathy[J]. Brain, 2021, awab249.(IF=13.501)
神经系统是机体内对生理功能活动起主导调节作用的系统，主要由神经组织组成，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。中枢神经系统又包括脑和脊髓，周围神经系统包括脑神经和脊神经。在生物个体中，行使“指挥”和控制身体各组织和器官协调的作用。由于外部因素或者个人遗传因素等造成神经系统损伤，都有可能并发神经系统性疾病，包括：脑血管疾病、周期性麻痹、进行性肌营养不良、强直性肌营养不良、共济失调。神经系统性疾病以目前的医疗水平很难治愈，主要还是靠早期的防治为主，因此，早期诊断，早期干预，对改善神经系统疾病的远期预后具有重要的意义。随着基因组学、蛋白组学以及代谢组学的快速发展，已发现一些与神经系统疾病发生或发展相关的指标，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他们都有望成为一些神经系统疾病早期诊断以及预后诊断的指标。
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