武汉云克隆科技股份有限公司

对许多癌症患者来说，原发性肿瘤切除后的转移与不可预知的复发为癌症的治愈带来极大困难。在没有转移性疾病证据的患者的骨髓中检测到播散性肿瘤细胞（DTC），表明从原发性肿瘤中播散的癌细胞群可能在系统治疗后存活并引发癌细胞的转移。DTC进入休眠的能力决定着癌细胞不可预测的转移时间，是癌症长期治愈的主要障碍。然而，是什么触发了DTC从休眠到生长的转变尚不明确。防止休眠DTC转变为生长状态可以作为治疗肿瘤转移的新方向。

2021年6月2日，瑞士巴塞尔大学的研究团队在《Nature》杂志上发表了一篇名为“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究成果，他们认为NK 细胞和肝星状细胞（aHSCs）之间的相互作用是癌细胞休眠的“主开关”，并表明通过使NK细胞库正常化的治疗手段可能将成功预防转移性疾病的发生。

研究人员以乳腺癌的肝脏转移模型为研究对象，将MDA-MB-231细胞植入免疫抑制小鼠的乳腺，切除原发肿瘤，并在切除后6周量化远处组织中的DTC和基质，发现当这些细胞在转移经过肝脏时，肿瘤细胞进入休眠状态。通过分析这些休眠的肿瘤细胞附近的细胞表达的基因数据，证明这些基因与NK细胞介导的反应相关。将肝脏附近的肿瘤细胞与非肿瘤细胞的区域进行比较，NK细胞是唯一在休眠环境中增加的免疫细胞类型，这就表明了NK细胞在促进肿瘤细胞休眠中起到非常重要的作用。

那么NK细胞是如何强制肿瘤细胞休眠的呢？研究人员对从不同肝脏环境中分离的NK细胞进行了全局转录组分析。与无瘤环境相比，来自dormancy样本的NK细胞显示出先天免疫和炎症信号，反映了对DTC的免疫反应。休眠肿瘤细胞的肝脏样本中，NK细胞表现出许多细胞因子编码途径的上调，包括肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ（IFN-γ）。另外，体外模拟实验和小鼠实验均显示，干扰素-γ的存在显著增加了休眠肿瘤细胞的比例，这些结果表明NK细胞通过干扰素-γ信号维持肿瘤细胞的休眠。

图1 NK细胞通过IFNγ维持休眠

既然NK细胞能维持肿瘤细胞休眠，那么为什么还会出现癌细胞转移呢？NK细胞在什么情况下无法再对肿瘤细胞发挥作用？

通过对转移灶的转录组数据进行分析，研究人员发现，编码活化肝星状细胞（aHSCs）的基因转录水平显著增加，而激活的肝星状细胞（aHSC）是一种癌前病变—肝纤维化的主要驱动因子。使用四氯化碳（CCl4）治疗HSC激活的模型，发现aHSCs的积累特异性地增加了癌细胞的肝转移，并且NK细胞的数量严重下降。即使在没有DTC的情况下，aHSC也会破坏NK细胞介导的免疫。在这两种情况下，观察到的NK细胞增殖减少。这些数据表明，累积的aHSCs可以通过阻止NK细胞增殖来抑制NK细胞维持癌症细胞的休眠。对aHSCs的分泌因子进行分析，发现其趋化因子CXCL12显著增加。已知肝脏NK细胞上有一种名为CXCR4的受体，这个受体可以识别CXCL12，由此确定，aHSC正是通过这一途径发挥了对NK细胞增殖的抑制作用。

图2 NK细胞和aHSC相互作用

这项研究表明NK细胞对于阻止肿瘤细胞在癌变组织向其他部位转移具有至关重要的作用，对于癌症的彻底治愈提供新的研究方向。

云克隆相关指标：