阿尔兹海默症疾病机理和潜在治疗方法研究进展
阿尔茨海默病 (AD) 是与年龄相关的痴呆症的最常见原因，是当今全球面临的最紧迫的医疗保健挑战之一。随着全球人口老龄化，预计到 2030 年全球受AD影响人数将增加 5000-7500 万。AD的病理特征是淀粉样蛋白 β (Aβ) 异常积聚为淀粉样斑块、tau过度磷酸化以及大脑中的神经炎症。
AD疾病机理和潜在治疗方法研究进展
在过去的几十年中，已经进行了许多针对脑脊液生物标志物（tau 蛋白和淀粉样蛋白 [Aβ]）、海马体/皮质萎缩和大脑中 Aβ 沉积的神经影像学测量、线粒体紊乱和小胶质细胞功能障碍和 AD 中的免疫反应的研究，以更好地了解 AD 早期的代谢改变，做好预防和及时治疗。近期，多篇高分文献报道AD疾病的新见解，可作为靶向治疗AD的潜在途径。
1. Abi3基因位点的缺失加剧了Aβ淀粉样变小鼠模型中AD的神经病理学特征
研究表明Abi3基因变异增加晚发性 AD 的风险。基于Abi3在大脑中，尤其是在小胶质细胞中的生理作用以及促成 AD 病因的机制尚不清楚，印第安纳大学医学院Jungsu Kim团队使用 5XFAD 小鼠模型研究了 Abi3 在 AD 病理特征中的作用[1]。他们证明 Abi3 基因座的缺失显著增加了Aβ的积累(图1)并减少了斑块周围的小胶质细胞聚集。机制研究表明，小胶质细胞中的 Abi3 敲低会损害其迁移和吞噬作用。鉴于该研究中显示的功能数据及其与 AD 的显著遗传关联，Abi3及其下游途径可能是AD的潜在治疗靶点。
图1 Abi3基因位点的缺失增加了5XFAD小鼠皮质中的淀粉样斑块
2. 具有治疗AD潜力的毒蕈碱 M1 受体激动剂
基于M1 毒蕈碱乙酰胆碱受体在海马体和皮层等区域的高表达以及临床前动物研究中的促认知作用，已被广泛认为是认知功能的关键或中介，因此是 AD 治疗的目标。英国格拉斯哥大学 Andrew B. Tobin团队旨在通过从原子结构、基于细胞/组织的检测、临床前物种评估、临床安全性测试以及最终在人类记忆中心建立活性等方面采取逐步转化的方法，设计一种具有良好耐受性的 M1 激动剂，以缓解认知损失(图2)[2]。通过这种方法，他们合理地设计了命名为 HTL9936 的M1 激动剂，包括选择性和部分激动作用，是治疗AD记忆丧失的潜在候选药物。
图2 毒蕈碱M1受体激动剂的设计
3. 综合代谢组学-基因组学方法揭示AD的关键代谢途径和调节剂
代谢物是细胞过程的生化产物，可用于评估与AD发病机制相关的生化途径的改变。美国西奈山伊坎医学院Bin Zhang团队试图通过一个综合系统生物学框架来分析 AD 中的遗传、转录组学、代谢组学和蛋白质组学数据，以确定 AD 特定的代谢组学变化及其潜在的上游遗传和转录调节因子(图3)[3]。通过分析，他们发现短链酰基肉碱/氨基酸和中/长链酰基肉碱与 AD 临床结果最相关。基因表达数据的整合表明，ABCA1 和 CPT1A 参与了 AD 中酰基肉碱和氨基酸的调节。增加的 ABCA1 基因表达和脂联素蛋白（ABCA1 的调节剂）对应于AD 中短链酰基肉碱和胺的减少。这些发现为开发敏感和特异的 AD 诊断生物标志物及识别 AD 发病机制的新分子机制提供帮助。
图3 AD血液代谢组数据的多尺度代谢物共表达网络分析
4. 恢复丘脑网状核的活动可改善睡眠结构并减少 Aβ 的积累
睡眠障碍会促进大脑中淀粉样蛋白 β (Aβ) 和 tau 蛋白的增加，并增加阿尔茨海默病 (AD) 的风险。丘脑网状核 (TRN) 对于睡眠维持和慢波睡眠 (SWS) 的调节至关重要。美国贝勒医学院记忆与大脑研究中心Jeannie Chin团队通过检测TRN，发现与非转基因小鼠相比，表达突变人类淀粉样前体蛋白 (APP) 的转基因小鼠中神经元活动减少、睡眠片段化增加和 SWS 时间减少[4]。选择性激活 TRN 可恢复睡眠维持状态，增加 SWS 时间，并减少海马体和皮质中的淀粉样蛋白斑块负荷(图4)。 这表明TRN 可能在AD相关的症状中起主要作用， 增强 TRN 活性可能是一种很有前景的 AD 治疗策略。
图4 TRN的慢性激活对睡眠和淀粉样斑块沉积的影响
参考文献
[1] Karahan H, Smith DC, Kim B, et al. Deletion of Abi3 gene locus exacerbates neuropathological features of Alzheimer's disease in a mouse model of Aβ amyloidosis [J]. Sci Adv. 2021, 7(45):eabe3954. (IF=14.136)
[2] Brown AJH, Bradley SJ, Marshall FH, et al. From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer's disease [J]. Cell. 2021;184(24):5886-5901. (IF=41.582)
[3] Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, et al. Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement. 2021, 10.1002/alz.12468. (IF=21.566)
[4] Jagirdar R, Fu CH, Park J, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(618):eabh4284. (IF=17.956)
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