纤溶酶活性促进人转甲状腺素蛋白淀粉样变性转基因模型中的淀粉样蛋白沉积
2021年12月7日，英国伦敦大学学院医学部J. Paul Simons团队在《NATURE COMMUNICATIONS》上发表题为“Plasmin activity promotes amyloid deposition in a transgenic model of human transthyretin amyloidosis”的文章，报告了具有人 TTRS52P 转基因表达的心脏 ATTR 淀粉样变性小鼠模型。
在这篇文章中，云克隆试剂盒【促甲状腺素(TSH)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，CEA463Mu】受到科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊。
研究简介：
系统性淀粉样变性是一种球状蛋白质错误折叠并聚集形成不溶性淀粉样蛋白原纤维，沉积在细胞外空间，破坏组织结构和器官功能的疾病。转甲状腺素蛋白 (TTR)，是一种丰富的同型四聚体血浆蛋白，可结合甲状腺素和视黄醇结合蛋白。来自野生型TTR的ATTR淀粉样沉积在老年人中很常见，多见于心脏。ATTR 淀粉样蛋白在心脏中的大量沉积可导致有症状的心肌病，进而导致顽固性心力衰竭和危及生命的心律失常。据报道 TTR 基因中的许多点突变与ATTR淀粉样变形显性遗传易感性有关。在这里，作者生成了具有人类 TTRS52P 转基因表达的心脏 ATTR 淀粉样变性小鼠模型，以帮助探索ATTR 淀粉样变性疾病机制。
首先，作者通过原核显微注射使用编码TTRS52P突变体的人类基因组序列与白蛋白增强子/启动子盒连接的构建体生成转基因小鼠，以最大限度地提高人类 TTRS52P 转基因在肝细胞中的表达。他们发现尽管人TTRS52P在患者和体外具有淀粉样变性，并有大量的转基因表达，但在任何小鼠中均未发现自发的ATTR淀粉样沉积。基于微小淀粉样器官提取物，即“淀粉样蛋白增强化因子”，在体内加速小鼠全身AA淀粉样变的作用得到了很好的表征。作者观察了ATTR淀粉样蛋白的种子沉积，他们将一名ATTRS52P淀粉样变性患者脾脏中提取的少量淀粉样蛋白静脉注射到TTRS52P转基因小鼠体内。在4-11个月后，部分小鼠中在心脏和/或舌头中分离出了淀粉样蛋白沉积。进一步分析显示，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和纤溶酶在心脏和舌类淀粉样沉积物中丰富，并含有明显的丝氨酸蛋白酶活性；敲除纤溶酶的生理抑制剂α2-抗纤溶酶可促进淀粉样蛋白的形成。这些发现表明心脏ATTR淀粉样沉积涉及到局部uPA介导的纤溶酶生成和TTR裂解。
综上所述，通过ATTR心肌病的实验模型，作者证实了淀粉样蛋白生成对原纤维种子和 TTR 蛋白水解切割的依赖性，并表明纤溶酶活性促进体内 ATTR 淀粉样蛋白沉积。提示该模型可能有助于进一步研究影响人类ATTR淀粉样蛋白沉积的因素，并开发新的治疗方法。
图. 纤溶蛋白(原)与淀粉样蛋白沉积的关系
