COPD疾病机理新发现
慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是世界上第三大最常见的死因。其特征是进行性气流阻塞和持续加重的气流受限，伴有肺部或气道对有害气体和颗粒的异常持续炎症反应。吸烟和香烟烟雾 (CS) 暴露是COPD 的主要原因，但空气污染和其他暴露也在疾病发生发展中发挥重要作用。
COPD疾病机理新发现
COPD 无法治愈，目前的治疗方法，包括物理治疗和药物干预，旨在减轻症状和急性加重。然而，这些治疗方法并不能改变 COPD 患者肺功能的长期下降。由于缺乏对驱动疾病发病机制和进展的机制的了解，疗法的发展受到阻碍。近期，多篇高分文献报道COPD疾病的新见解，可作为靶向治疗COPD的潜在途径。
1. Suv4-20h1 介导的表观遗传调控预防COPD
表观遗传机制可能参与COPD异常状态的发展。为了鉴定COPD中病理学相关的表观遗传改变，德国马普心肺研究所Thomas Braun团队通过免疫荧光染色筛选COPD患者的组蛋白修饰变化[1]。他们发现COPD 患者 H4K20me2/3 的组蛋白修饰显著减少。特异性灭活SUV4-20H1导致小鼠出现 COPD 样表型，包括血管周围三级淋巴组织和杯状细胞增生、平滑肌细胞/肌成纤维细胞过度增殖、肺泡化受损和微血管成熟缺陷（图1）。从机制上讲，SUV4-20H1 直接与超氧化物歧化酶3 (SOD3)基因的 5' 上游调控元件结合以抑制其表达。而SOD3 酶水平的增加会增加过氧化氢浓度，导致血管缺陷并损害肺泡化。这些研究结果有助于了解导致COPD 的致病事件，并有助于开发用于治疗COPD的表观遗传药物。
图1 Suv4-20h1的失活导致出生后肺发育期间肺泡化和血管重构受损
2. microRNA-21介导的SATB1/S100A9/NF-κB轴促进COPD
microRNA在健康和疾病中的作用已经确立，越来越多的临床和实验证据表明它们在COPD的发病机制中表达失调。悉尼科技大学Philip M. Hansbro团队对CS诱导的实验性 COPD 小鼠的肺进行了 miRNA 微阵列分析[2]。miR-21 是第二高的上调 miRNA，尤其是在气道上皮和肺巨噬细胞中，它在人肺组织中的表达与 COPD 患者的肺功能降低相关。使用特定的miR-21抑制剂进行预防和治疗可以抑制CS诱导的小鼠肺部miR-21的表达，抑制气道巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞并改善肺功能(图2)。进一步分析显示miR-21与SATB1相互作用，进而通过SATB1/S100A9/NF-κB 致病信号通路促进气道炎症和纤维化并降低 COPD 的肺功能。基于上述结果，肺 miR-21 的特异性靶向可能是 COPD 的一种治疗方法。
图2 抑制CS诱导的肺miR-21可抑制小气道重塑并防止肺功能受损
3. 线粒体蛋白OPA1在吸烟相关 COPD 中发挥作用
线粒体功能障碍是COPD发病机制中发生的关键事件。CS 暴露（低与高）和持续时间（急性与慢性）在线粒体损伤反应中至关重要。在线粒体融合蛋白中，OPA1 是在协调融合事件中鉴定的唯一线粒体内膜蛋白。OPA1 有多种异构体，主要分为两种：长（L-）和短（S-）异构体。美国罗彻斯特大学医学中心Irfan Rahman团队试图了解 CS 暴露与COPD中各种 OPA1 同种型和相关蛋白质的作用[3]。他们在 COPD 受试者中主要检测到短 OPA1 亚型显著增加。对细胞进行CS处理会增加长 OPA1 同工型向短 OPA1 亚型的转化，并显著增加线粒体应激相关蛋白 SLP2。BGP-15 和来氟米特处理能够在用CS处理中保留长OPA1 同种型。这些结果提示长 OPA1 亚型在 CS 诱导的肺损伤中起关键作用(图3)，可作为 COPD 的新治疗靶点。
图3 OPA1参与线粒体功能障碍和COPD发病机制
4. 坏死性凋亡信号促进COPD的炎症、气道重塑和肺气肿
由 RIPK3和 MLKL介导的坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，可导致组织炎症和破坏。澳大利亚新南威尔士纽卡斯尔大学Zhe Lu 团队探索坏死性凋亡在 COPD 中的作用[4]。他们发现与非 COPD 受试者相比，重度 COPD 患者上皮细胞和巨噬细胞中的总 MLKL 蛋白以及肺组织中的 pRIPK3 和 pMLKL 增加。在暴露于 CS 和实验性 COPD 小鼠的肺和巨噬细胞中，坏死性凋亡相关的 mRNA 和蛋白质水平增加。Ripk3 或 Mlkl 缺失可防止急性 CS 暴露后的气道炎症。Ripk3 缺陷减少了慢性 CS 暴露后气道炎症和重塑以及肺气肿病理的发展(图4)。抑制坏死性凋亡可减轻 CS 诱导的气道炎症、气道重塑和肺气肿。这些结果表明靶向抑制坏死性凋亡是 COPD 的潜在治疗策略。
图4 Ripk3 缺陷减少 CS 暴露后气道炎症和重塑以及肺气肿病理的发展
参考文献
[1]Qi H, Liu H, Pullamsetti SS, et al. Epigenetic Regulation by Suv4-20h1 in Cardiopulmonary Progenitor Cells Is Required to Prevent Pulmonary Hypertension and Chronic Obstructive Pulmonary Disease [J]. Circulation. 2021, 144(13):1042-1058.(IF=29.690)
[2]Kim RY, Sunkara KP, Bracke KR, et al. A microRNA-21-mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(621):eaav7223.(IF=17.956)
[3]Maremanda KP, Sundar IK, Rahman I. Role of inner mitochondrial protein OPA1 in mitochondrial dysfunction by tobacco smoking and in the pathogenesis of COPD [J]. Redox Biol. 2021, 45:102055.(IF=11.799)
[4]Lu Z, Van Eeckhoutte HP, Liu G, et al. Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [J]. Am J Respir Crit Care Med. 2021, 204(6):667-681.(IF=21.405)
云克隆COPD模型走进国家重点实验室
2020年7月，来自广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士团队的蒋义国课题组，将”Circular RNA circBbs9 promotes PM2.5-induced lung inflflammation in mice via NLRP3 inflflammasome activation”发表在国际著名学术期刊《ENVIRONMENT INTERNATIONAL》（IF=7.577），文章借用慢性阻塞性肺疾病（COPD）小鼠模型作为研究对象，发现PM2.5通过NLRP3炎症小体激活受circBbs9-miR-30e-5p-Adar通路调控，导致肺部炎症并损伤。本文首次阐明了PM2.5是如何致肺损伤的生物学机制，并为评价PM2.5诱发的肺部炎症和慢性阻塞性肺病加重提供了一个新的指标circBbs9。该篇文章最为核心的动物疾病模型慢性阻塞性肺疾病（COPD）小鼠模型来自于云克隆，DSI557Mu01（慢性阻塞性肺病(COPD)小鼠模型）。
云克隆不仅可提供慢性阻塞性肺疾病动物模型，也涵盖其他常见呼吸系统疾病（哮喘、支气管炎、肺栓塞、肺炎、肺纤维化等）动物模型。还具有各类肺疾病检测指标及上述研究中涉及的蛋白（SATB1、S100A9、NF-κB、OPA1、RIPK3、MLKL），可助力广大科研工作者进行肺疾病相关研究。
