靶向心肌肥厚治疗心力衰竭
心肌肥厚是一种缓慢形成的心脏功能代偿机制，主要发生在长期压力负荷过重的情况下，表现为心肌总量增加，收缩力加强，使心脏得以维持正常的血循环。但这种代偿功能也有其不利之处，主要因为肥大的心肌需氧增加，而冠状动脉的供血量往往不能予以满足，造成心肌缺血，这将最后导致心肌收缩力的减退。
靶向心肌肥厚治疗心力衰竭
心力衰竭 (HF) 是大部分心血管疾病的终末阶段，具有较高的发病率和死亡率。病理性心肌肥厚是HF发展的主要独立危险因素；相反，运动诱发的生理性心肌肥大对预防HF有益。因此，探索心肌肥厚的机制可能有助于预防和改善HF。
病理性心肌肥厚与HF
在由主动脉瓣狭窄或全身性动脉高血压引起的压力超负荷的情况下，心脏通常会出现适应性心肌肥厚，最终发展为收缩性HF。抑制HF患者的心肌肥厚可增强收缩功能并改善临床预后。北京市重大疾病实验动物模型工程技术研究中心Zhiwei Yang团队发现在小鼠中，左心室中的多巴胺D5受体（D5R）表达随着横向主动脉缩窄引起的左心室肥厚的恶化而逐渐降低[1]。因此，他们进一步探索心脏特异性D5R递送改善心脏功能治疗心肌肥厚的可能性。通过使用妥布霉素的超支化聚氨基糖苷 (SS-HPT) 递送的 Drd5 核酸对左心室肥厚进行可逆治疗，他们表明SS-HPT/Drd5 质粒在左心室肥厚早期心脏特异性增加 D5R 表达，通过防止氧化和内质网应激和改善自噬失调来减轻心肌肥厚和纤维化（图1）。相比之下，SS-HPT/Drd5 siRNA促进左心室肥厚的进展，加速心肌功能恶化为HF。这表明 SS-HPT/Drd5 质粒对心肌重塑和功能障碍具有心脏特异性的有益作用，这可能为心肌肥厚和HF患者提供有效的治疗。
图1. 载有 Drd5 siRNA (SS-HPT/Drd5 siRNA) 或 Drd5 质粒 (SS-HPT/Drd5 质粒) 的功能性聚氨基糖侧载体 (SS-HPT) 介导的左心室肥大恶化和改善机制
生理性心肌肥厚与HF
运动训练对心血管系统的保护作用已被广泛认可。南方医科大学南方医院心脏科Yulin Liao团队发现在主动脉横向缩窄后，与久坐组相比，EHP组（接受 21 天的游泳训练诱导生理性心肌肥大）小鼠心肌肥厚程度更低，肺充血更少，左心室尺寸和舒张末期压力更小，左心室射血分数和最大压力变化率更大[2]。定量聚合酶链反应显示，长非编码肌球蛋白重链相关 RNA 转录本 Mhrt779 是 EHP 组中显着上调的 lncRNA 之一。Mhrt779 的沉默减弱在主动脉横向缩窄小鼠和用血管紧张素 II 处理的培养心肌细胞中的抗肥大作用，而过表达增强抗肥大作用。机制分析表明，Mhrt779能够抑制压力过载诱导的Hdac2/p-Akt/p-GSK3β通路的激活，增加了对病理应激的抵抗力（图2）。此外，上海大学生命科学学院心血管科学研究所Junjie Xiao团队通过 lncRNA 微阵列分析筛选了 lncRNA 在调节运动诱导的心脏生长方面的作用，发现心脏生理性肥厚相关调节因子（CPhar） 随着运动而增加，是运动诱导的生理性心脏生长所必需的[3]。CPhar 的过表达可预防体内心肌缺血再灌注损伤和心功能不全。从机制上讲，CPhar与RNA 解旋酶 DDX17 相互作用，将C/EBPβ与 ATF7 的启动子隔离，从而导致 ATF7 效应的降低（图3）。心脏保护性运动诱导的 lncRNA CPhar 可能具有转化价值，为心脏修复提供新的策略和机会。
图2. 运动诱导的Mhrt779抑制心肌肥厚机制
图3. 长链非编码RNA CPhar诱导心肌生理性肥大并促进心肌缺血-再灌注损伤后功能恢复
参考文献
[1]Jiang X, Shao M, Liu X, et al. Reversible Treatment of Pressure Overload-Induced Left Ventricular Hypertrophy through Drd5 Nucleic Acid Delivery Mediated by Functional Polyaminoglycoside [J]. Adv Sci (Weinh). 2021 Jan 6, 8(5):2003706. (IF=16.806)
[2]Lin H, Zhu Y, Zheng C, et al. Antihypertrophic Memory After Regression of Exercise-Induced Physiological Myocardial Hypertrophy Is Mediated by the Long Noncoding RNA Mhrt779 [J]. Circulation. 2021 Jun 8, 143(23):2277-2292.(IF=29.690)
[3]Gao R, Wang L, Bei Y, et al. Long Noncoding RNA Cardiac Physiological Hypertrophy-Associated Regulator Induces Cardiac Physiological Hypertrophy and Promotes Functional Recovery After Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury [J]. Circulation. 2021 Jul 27, 144(4):303-317. (IF=29.690)
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