胃癌机制研究新发现
胃癌是全球第五大最普遍的癌症类型，在全球癌症相关死亡原因中排名第三。胃癌最强的危险因素是幽门螺杆菌感染，被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌物。近几十年包括内镜切除、靶向治疗和免疫治疗在内的胃癌治疗取得巨大进步，患者病情得到改善。但是，由于肿瘤的侵袭和转移，晚期患者的预后仍然很差。因此，深入了解幽门螺杆菌促进胃癌的发生发展和胃癌细胞转移机制对临床治疗有很大帮助。
1. 幽门螺杆菌通过NF-kb诱导RASAL2促进胃癌的发生
RAS 蛋白激活剂样 2 (RASAL2) 被认为是致癌过程中的双刃剑。福建医科大学附属协和医院胃外科Changming Huang和美国迈阿密大学米勒医学院外科Wael El-Rifai团队研究了 RASAL2 在应对幽门螺杆菌感染和胃肿瘤发生中的作用[1]。他们发现幽门螺杆菌感染通过NF-kB 依赖性机制诱导 RASAL2 表达，NF-kB直接与RASAL2启动子结合，激活其转录。通过基因沉默和异位过表达，他们发现 RASAL2 上调了 β-catenin 转录活性。RASAL2 通过激活 AKT/β-catenin信号轴来抑制蛋白磷酸酶 2A 活性(图1)。RASAL2 的消耗抑制了胃肿瘤异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。临床病理学分析表明，RASAL2 的异常过表达与人胃肿瘤的不良预后和化疗耐药性相关。这些研究揭示了 NF-kB/RASAL2/β-catenin的新信号轴，为感染、炎症和胃肿瘤发生之间提供了新的联系。
图1. 幽门螺杆菌激活NF-kB诱导RASAL2，通过β-catenin信号轴促进胃肿瘤发生
2. 去甲基化酶 ALKBH5 通过 PKMYT1 m6A 修饰抑制胃癌的侵袭
胃癌的侵袭和转移是目前临床治疗中长期存在的难题。胃癌的表观遗传变化与其侵袭和转移能力密切相关。重庆第三军医大学新桥医院消化内科 Yufeng Xiao及其团队在胃癌样本中检测到ALKBH5表达降低，与临床肿瘤远端转移和淋巴结转移有关[2]。ALKBH5的干扰促进了胃癌细胞的转移，这一作用与ALKBH5的去甲基酶活性密切相关。PKMYT1作为ALKBH5的下游靶点，促进胃癌的侵袭和迁移。PKMYT1表达上调是由ALKBH5基因敲除或脱甲基酶活性突变引起的，表明ALKBH5以依赖于m6A的方式调控PKMYT1的表达(图2)。IGF2BP3通过m6A修饰位点帮助稳定PKMYT1 mRNA的稳定性。该研究将 ALKBH5 确定为胃癌转移中的肿瘤抑制因子，该作用取决于 ALKBH5 的去甲基化酶活性。
图2. 去甲基化酶 ALKBH5 通过 PKMYT1 m6A 修饰抑制胃癌的侵袭
3. METTL14 介导的 m6A 修饰 circORC5 通过调节 miR-30c-2-3p/AKT1S1 轴抑制胃癌进展
m6A RNA甲基化和circRNA已被证明在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中发挥重要作用。上海交通大学附属第六人民医院消化内科Jing Zhang团队发现METTL14在胃癌组织样本中下调，其低表达提示胃癌患者预后不良[3]。体外和体内METTL14的异位表达显著抑制胃癌细胞的生长和侵袭，而下调METTL14则具有相反的作用。m6A-circRNA 表观转录组微阵列和 Me-RIP 将 circORC5 识别为 METTL14 的下游靶标。METTL14 的沉默降低了 circORC5 的 m6A 水平，增加了 circORC5 的表达。此外，circORC5 可以海绵吸附miR-30c-2-3p，并逆转 METTL14 引起的 miR-30c-2-3p 上调以及 AKT1S1 和 EIF4B 下调(图3)。这一研究证明METTL14 通过调节 circORC5/miR-30c-2-3p 轴来抑制胃癌的生长和侵袭，并可能为胃癌提供潜在的治疗靶点。
图3. METTL14 介导的 m6A 修饰 circORC5 通过调节 miR-30c-2-3p/AKT1S1 轴抑制胃癌进展
参考文献
[1]Cao L, Zhu S, Lu H, et al. Helicobacter pylori-induced RASAL2 Through Activation of Nuclear Factor-κB Promotes Gastric Tumorigenesis via β-catenin Signaling Axis [J]. Gastroenterology. 2022, S0016-5085(22)00101-9. (IF=22.682)
[2]Hu Y, Gong C, Li Z, et al. Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):34. (IF=27.401)[3]Fan HN, Chen ZY, Chen XY, et al. METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis [J]. Mol Cancer. 2022, 21(1):51. (IF=27.401)
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