昼夜节律在代谢相关疾病中的作用
昼夜节律是指生命活动以24小时左右为周期的变动。在哺乳动物中，昼夜节律系统被组织成一个分级振荡网络，主起搏器位于下丘脑视交叉上核(SCN)，协调周围组织振荡网络，使得机体从微观水平的基因表达、细胞代谢，到宏观的生物行为，形成昼夜更替的节律。昼夜节律的恶化，可能是许多疾病的主要原因，如过早死亡、肥胖、糖耐量受损、糖尿病、精神障碍、焦虑、抑郁、癌症进展、疲劳和注意力丧失等。近期，多篇文献报道了昼夜节律调节代谢疾病的相关机制，为相应疾病治疗提供帮助。
1. Bmal1 通过调控cAMP 反应元件结合蛋白 H 和载脂蛋白 AIV 来调节较大脂蛋白的产生
Bmal1被认为是昼夜节律系统振荡网络的重要组成部分。纽约大学长岛医学院医学基础学系Xiaoyue Pan和M. Mahmood Hussain发现特异性Bmal1缺陷小鼠在常规喂养条件下发展为高脂血症，表现为存在大量富含甘油三酯和载脂蛋白AIV (ApoAIV)的较大乳糜微粒和VLDL[1]。Bmal1缺乏降低了小异源二聚体伴侣(Shp)，增加了微粒体甘油三酯转运蛋白（促进原始脂蛋白组装和分泌的关键蛋白）。此外，他们发现Bmal1通过调节cAMP 反应元件结合蛋白H (Crebh)来调节ApoAIV的表达和较大脂蛋白的组装。机制研究表明，Bmal1通过两种机制调控Crebh的表达：Bmal1与Crebh启动子相互作用以控制昼夜节律调节；Bmal1增加Rev-erbα的表达，其与Crebh启动子相互作用抑制其表达（图1）。这些结果提示昼夜节律机制的中断可能会导致高脂血症，避免昼夜节律的中断可能会限制/预防高脂血症和动脉粥样硬化。
2. 2型糖尿病的昼夜节律紊乱与骨骼肌中线粒体节律代谢的改变有关
昼夜节律紊乱有助于 2 型糖尿病 (T2D) 发病机制。瑞典卡罗林斯卡医学院生理学与药理学系Juleen R. Zierath及其团队阐明昼夜节律的改变与 T2D 的代谢功能障碍有关[2]。T2D患者骨骼肌昼夜节律基因BMAL1、CLOCK和PER3的转录循环发生改变，这与循环基因数量减少以及昼夜耗氧量紊乱有关。内部线粒体相关基因在正常葡萄糖耐量中富集节律性峰值，而在T2D中不富集，并与胰岛素敏感性呈正相关。染色质免疫沉淀测序发现，CLOCK和BMAL1结合到与胰岛素敏感性相关的线粒体内基因，提示其受昼夜节律的调控（图2）。内部线粒体破坏改变了昼夜节律基因的表达和自由基的产生，白藜芦醇治疗恢复了这些现象。这一研究确定了线粒体功能和昼夜节律基因表达之间的双向通信，并在糖尿病中受到干扰。
3. SCN中的 REV-ERB 核受体控制昼夜节律并限制饮食引起的肥胖
REV-ERB 核受体是昼夜节律系统的关键组成部分。美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所Mitchell A. Lazar团队报告SCN 中缺乏昼夜节律 REV-ERB 核受体的小鼠维持自由运行的运动和代谢节律，但这些节律明显缩短了 3 小时（图3）[3]。当在 24 小时光照：黑暗循环下饲养并喂食致肥胖饮食时，与对照组相比，缺乏昼夜节律 REV-ERB 核受体老鼠体重增加，积累了更多的肝脏脂肪。通过将环境光照与缩短的内源性21小时节律周期相匹配，这些老鼠代谢紊乱得到了纠正。因此，SCN REV-ERB 不是节律性所必需的，而是确定节律运行周期的长度。更广泛地说，REV-ERB 功能障碍可能是人类昼夜节律不同步综合征的基础，时间治疗策略可能适用于治疗相关的代谢和行为障碍。
参考文献
[1]Pan X, Hussain MM. Bmal1 regulates production of larger lipoproteins by modulating cAMP-responsive element-binding protein H and apolipoprotein AIV [J]. Hepatology. 2021;10.1002/hep.32196. (IF=17.425)
[2]Gabriel BM, Altıntaş A, Smith JAB, et al. Disrupted circadian oscillations in type 2 diabetes are linked to altered rhythmic mitochondrial metabolism in skeletal muscle [J]. Sci Adv. 2021;7(43):eabi9654. (IF=14.136)
[3]Adlanmerini M, Krusen BM, Nguyen HCB, et al. REV-ERB nuclear receptors in the suprachiasmatic nucleus control circadian period and restrict diet-induced obesity [J]. Sci Adv. 2021;7(44):eabh2007. (IF=14.136)
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