IL-27——燃烧脂肪，可能比你想的容易
肥胖会引起多种代谢综合征，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等，还会增加罹患心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病的风险。以前肥胖被认为是一类代谢疾病，但已经有越来越多的研究将肥胖归类为慢性炎症状态。最近，《Nature》上的一项新研究（“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”）发现，当患有特应性皮炎（属于免疫性炎症疾病）的正常体重小鼠接受免疫治疗药物（抑制TH2细胞的反应来进行治疗）后，异常的皮肤情况会恢复。而经常食用高脂饮食的肥胖小鼠接受相同治疗，皮肤状况反而会变得更糟。研究者预期结果是肥胖小鼠身上的炎症水平会更高，治疗会困难一些，但结果显示，它们身上产生了不同的炎症模式，原本应由Th2细胞介导的免疫炎症反应转变为由Th17细胞主导，所以疾病在治疗后反而恶化了。由此可见，肥胖的危害可能超过了我们的预期，包括导致药物失效等。随着人们对健康的关注，对肥胖的研究也随之深入。目前公认的棕色/米色脂肪组织的产热作用在对抗肥胖中发挥着重要作用，但是，通过何种具体的途径来对抗肥胖还有待深入研究。
IL-27作为免疫调节分子被大众熟知，具有促炎和抗炎的双重作用。以前的观点认为免疫细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞是IL-27的主要响应细胞。近期，《Nature》杂志上发表的文章：“IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”揭示了IL-27可以直接靶向白色脂肪细胞，促进脂肪细胞的棕色化和产热，从而减轻肥胖和改善2型糖尿病。这篇文章揭示了IL-27信号通路在代谢性疾病中的重要作用，给未来肥胖相关疾病的治疗提供了新的靶点。
该研究首先筛查了健康人群和肥胖人群血清中各种细胞因子的表达水平差异，发现多种细胞因子发生显著改变，其中肥胖人群血清中IL-27表达水平显著降低。其次，肥胖患者通过做胃旁路手术减轻减重后，血清中IL-27表达水平比手术前显著升高。另外，在2型糖尿病患者体内，血清IL-27的表达水平与空腹血糖呈负相关。用高脂饮食喂养诱导肥胖的模型小鼠中，敲除IL27Rα（IL-27 Receptor Alpha）或敲除IL-27亚基EBI3，小鼠体重都显著增加，葡萄糖耐受异常，胰岛素抵抗加重。（见图1）
图1.IL-27跟肥胖和胰岛素抵抗的关联（图片来源于《Nature》杂志）
随后，研究人员证明了在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，IL-27信号主要通过脂肪细胞来介导产热及能量消耗，并不是通过免疫细胞。虽然脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞，但在T细胞和巨噬细胞中特异性缺失IL-27Rα不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。然后研究者分离了脂肪组织中的脂肪细胞，发现有IL-27Rα表达；体外分化的原代脂肪细胞做免疫荧光，可以观察到IL-27Rα的表达；并且用IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。随后的分子机制研究表明，IL-27可以直接作用脂肪细胞，进而激活p38 MAPK-PGC-1α信号通路促进产热关键蛋白UCP1的表达。为了证明IL-27具有治疗肥胖的作用，研究人员给肥胖小鼠腹腔注射了重组小鼠IL-27蛋白，注射IL-27的小鼠体重及脂肪重量显著下降，胰岛素敏感性显著升高，并且未发生小鼠体内系统性炎症和组织损伤，证明IL-27可以安全有效的治疗肥胖及肥胖引起的胰岛素抵抗。（见图2）
图2. IL-27作用脂肪细胞，促进UCP1表达（图片来源于《Nature》杂志）
该研究结论：从CX3CR1+细胞分泌的IL-27作用到脂肪细胞上的IL-27受体，上调P38 MAPK表达，从而诱导UCP1表达，促进产热、消耗能量、减少体重，以下是模式图（图3）。
图3. IL-27抑制肥胖的模式图（图片来源于《Nature》杂志）
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