肠道微生物与心血管疾病
心血管疾病（CVD），包括动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心房颤动和心肌纤维化，在世界范围内有着较高的发病率和死亡率。许多危险因素是众所周知的，例如吸烟、不良饮食习惯、肥胖、糖尿病和高胆固醇，但这些并不能解释所有心血管疾病的发病率。越来越多的证据表明，肠道微生物组及其代谢物在 CVD 的发生和进展中起关键作用。近期，多篇文献报道肠道微生物与CVD的相关性研究，可能为CVD预防和治疗提供帮助。
1. 饮食、肠道微生物群与心脏代谢之间的相互作用
肠道产生的三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 被认为是红肉摄入与心脏代谢健康不良之间的可能联系。哈佛大学公共卫生学院营养学系Qi Sun团队研究了肠道微生物群是否可以改变饮食前体与TMAO浓度和心脏代谢风险标志物的关联[1]。多变量分类相关性分析发现，10种细菌的丰度与血浆TMAO浓度显著相关；红肉和胆碱习惯摄入量较高与较高的TMAO浓度显著相关(图1)。进一步分析显示，肠道菌种Alistipes shahii 显著增强了红肉摄入量与 HbA1c 水平之间的正相关性(图2)。这一研究表明肠道微生物可以改变红肉/胆碱的习惯性摄入与血浆 TMAO 浓度之间的关联，特定微生物物种也可能参与红肉摄入相关的心脏代谢。这些结果有助于确定功能性肠道微生物组对饮食干预的反应，可能促进个性化预防心脏代谢疾病策略的发展。
2. 丙酸盐通过免疫依赖性调节肠道胆固醇代谢来减轻动脉粥样硬化
动脉粥样硬化性心血管疾病在全球有着较高的死亡率和发病率，而低密度脂蛋白 (LDL) 的增加在动脉粥样硬化的发生和进展中起关键作用。柏林夏洛特医科大学心脏科Arash Haghikia团队研究了肠道微生物群衍生代谢物丙酸 (PA) 对肠道胆固醇代谢的影响[2]。在喂食高脂肪饮食 (HFD) 的载脂蛋白 E-/- (Apoe-/-) 小鼠中，PA 减少了肠道胆固醇吸收和主动脉粥样硬化病变区域，增加了肠道微环境中的调节性 T 细胞数量和白细胞介素 (IL)-10 水平，进而抑制了主要肠道胆固醇转运蛋白Npc1l1的表达(图3)。阻断 IL-10 受体信号减弱了 PA 相关的总胆固醇和 LDL 胆固醇降低，并增加了动脉粥样硬化病变的严重程度。此外，他们进行了一项人体研究。口服PA可显著降低 LDL、总和非高密度脂蛋白胆固醇水平。该研究结果将肠道微生物群衍生的代谢物 PA 与肠道 Npc1l1 表达和胆固醇稳态联系起来，强调了肠道微生物系统是控制血脂异常的潜在治疗靶点，这可能为预防心血管疾病引入新途径。
3. 微生物gbu基因簇将微生物区左旋肉碱分解代谢与食用红肉相关的心血管疾病风险联系起来
在杂食动物中观察到的心血管疾病风险升高被认为与肠道微生物群依赖性地从左旋肉碱（一种红肉中丰富的营养素）生成TMAO有关。肠道微生物将左旋肉碱转化为三甲胺 (TMA)，即 TMAO 的前体，通过中间体 γ-丁甜菜碱 (γBB) 发生。美国克利夫兰诊所勒纳研究所心血管与代谢科学部Stanley L. Hazen团队的研究表明血浆 γBB 水平与 CVD 事件风险密切相关[3]。对人类粪便样本的培养和无菌小鼠中进行的微生物移植研究表明，一种可以将γBB代谢为TMA的人体肠道微生物——Emergencia timonensis的引入足以完成肉碱-γBB-TMA转化，提高TMAO水平，增加受者动脉损伤后血栓形成的可能性(图4)。通过对E. timonensis的RNA测序分析，鉴定出一个由6个基因组成的基因簇，并将其命名为gbu基因簇，该基因簇在γBB作用下表达上调。通过组合克隆和功能研究，鉴定出4个基因(gbuA, gbuB, gbuB和gbuE)，它们在大肠杆菌中共同表达时，足以再现γBB向TMA的转化。最后，对临床随机饮食、干预研究的样本的再分析表明，粪便中gbuA的丰度与血浆中TMAO和富含红肉饮食相关。这一发现揭示了一个微生物基因簇，它对宿主膳食中肉碱→γBB→TMA→TMAO的转化至关重要，并有助于心血管疾病的风险。
参考文献
[1]Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men [J]. Gut. 2022,71(4):724-733. (IF=23.059)
[2]Haghikia A, Zimmermann F, Schumann P, et al. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism [J]. Eur Heart J. 2022,43(6):518-533. (IF=29.983)
[3]Buffa JA, Romano KA, Copeland MF, et al. The microbial gbu gene cluster links cardiovascular disease risk associated with red meat consumption to microbiota L-carnitine catabolism [J]. Nat Microbiol. 2022,7(1):73-86. (IF=17.745)
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