疟疾潜在治疗靶点新发现
疟疾是一种致命的传染病，由疟原虫属的原生寄生虫感染引起，影响全世界2.41亿人。目前的抗疟治疗正在迅速失去疗效，使用青蒿素联合治疗未能完全治愈感染。经临床验证的青蒿素耐药性现已在非洲检测到。因此，迫切需要具有新作用模式的新疗法来克服现有的耐药性，扩大治疗选择，实现更有效的联合疗法。
1. 致死性疟原虫N67C激活cGAS-STING通过诱导CD11b+Ly6Chi促炎单核细胞介导免疫和死亡
环状GMP-AMP合酶(cGAS)和干扰素基因刺激物(STING)在针对传染病的先天免疫中发挥着关键作用。美国南加州大学凯克医学院医学系和诺里斯综合癌症中心Rong-Fu Wang团队确定cGAS-STING信号在调节抗疟疾免疫中起有害作用[1]。小鼠cGAS或STING缺陷通过减少晚期白细胞介素(IL)-6的产生，显著延长了致命疟疾约氏疟原虫N67C感染期间小鼠的生存时间。从机制上讲，cGAS/STING募集髓样分化因子88 (MyD88) 并特异性诱导p38依赖性信号通路用于晚期IL-6的产生，进而扩展CD11b+Ly6Chi促炎单核细胞以抑制免疫(图1)。此外，cGAS-STING-MyD88-p38-IL-6信号轴的阻断或消融或CD11b+Ly6Chi促炎单核细胞的耗尽为小鼠在N67C和其他致命的疟疾毒株感染期间提供了显著的生存益处。这些发现清楚地说明了 cGAS-STING-MyD88-p38轴在调节针对致命疟疾感染的免疫力中的先前未被认识的作用，这为探索新疗法提供了潜在机会。
图1 致死性疟原虫N67C激活cGAS-STING通过诱导CD11b+Ly6Chi促炎单核细胞介导免疫和死亡
2. RAP在恶性疟原虫线粒体核糖体调控中的作用
RAP蛋白家族已在各种生物体中得到鉴定。美国加州大学河滨分校分子、细胞和系统生物学系Karine G. Le Roch在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中使用诱导敲低研究表明，两个RAP蛋白PF3D7_0105200 (PfRAP01)和PF3D7_1470600 (PfRAP21)对寄生虫的生存至关重要并定位于线粒体[2]。使用转录组学、代谢组学和蛋白质组学分析实验，他们进一步证明这些RAP蛋白参与线粒体RNA代谢。通过RNA的高通量测序，他们验证PfRAP01和PfRAP21是RNA结合蛋白，并与线粒体rRNA特异性相互作用。最后，线粒体富集实验及小RNA深度测序表明PfRAP21控制线粒体rRNA表达(图2)。这些结果证实了PfRAP01和PfRAP21蛋白在调节寄生虫核糖体中的重要作用，可能为靶向疟原虫治疗开辟新的机会。
图2 PfRAP01和PfRAP21参与线粒体调控
3. 靶向酪氨酸tRNA合成酶的抗疟策略
氨酰转移RNA (tRNA)合成酶(aaRS)是有潜力的药物靶点。墨尔本大学Bio21分子科学与生物技术研究所生物化学与药学系Leann Tilley团队将I类和II类aaRS作为以前未被识别的核苷氨基磺酸盐的靶点[3]。该靶酶通过反应劫持机制催化形成抑制性氨基酸-氨基磺酸盐缀合物。他们发现腺苷5’-氨基磺酸是一种广谱特异性化合物，可以劫持一系列aaRS, 其中ML901可以特异性劫持恶性疟原虫中的一个aaRS，即酪氨酸RS (PfYRS)(图3)。ML901在疟疾小鼠模型中发挥全生命周期杀灭活性，具有低纳摩尔效力和单剂量效力。因此，核苷氨基磺酸盐可能是一种新的抗疟策略。
图3 ML901通过反应劫持机制抑制PfYRS
参考文献
[1]Du Y, Luo Y, Hu Z, et al. Activation of cGAS-STING by Lethal Malaria N67C Dictates Immunity and Mortality through Induction of CD11b+ Ly6Chi Proinflammatory Monocytes [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2103701. (IF=17.521)
[2]Hollin T, Abel S, Falla A, et al. Functional genomics of RAP proteins and their role in mitoribosome regulation in Plasmodium falciparum [J]. Nat Commun. 2022, 13(1):1275. (IF=17.693)
[3]Xie SC, Metcalfe RD, Dunn E, et al. Reaction hijacking of tyrosine tRNA synthetase as a new whole-of-life-cycle antimalarial strategy [J]. Science. 2022, 376(6597):1074-1079. (IF=63.712)
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