胰腺炎疾病机理研究新发现
胰腺炎是一种胃肠道疾病，具有较高的发病率和死亡率。急性胰腺炎、复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎形成一个疾病连续体。导致胰腺炎的一些因素包括酒精、胆汁酸和导管阻塞，它们会诱发炎症反应，从而促进其发病机制。急性胰腺炎发病机制的常见细胞事件包括氧化应激增加、腺泡内胰蛋白酶原过早激活、钙信号激活、线粒体功能障碍、内质网应激和自噬损伤。近期，多篇文献报道胰腺炎疾病机理的新见解，可作为疾病预防和治疗提供帮助。
1. 酒精通过内脏脂肪细胞脂肪分解使肥胖小鼠易患急性胰腺炎
长期研究表明酒精会增加慢性胰腺炎遗传易感性的风险。然而，没有研究调查肥胖和酒精过量对急性胰腺炎(AP)发展的协同作用。四川大学华西医院四川省胰腺炎中心西中利物浦生物医学研究中心Wei Huang团队报道了急性酒精摄入和肥胖联合导致的小鼠AP多器官损伤(MOI)是由内脏脂肪细胞组织(VAT)脂解介导[1]。对肥胖小鼠进行急性乙醇给药可显著增加胰腺组织病理学评分、循环胰酶、胰腺和肺髓过氧化物酶、血清白细胞介素 6 水平以及MOI 指数。相比之下，在瘦小鼠中急性乙醇给药仅引起轻度胰腺水肿，而没有明显的胰腺坏死或MOI指数升高。机制分析表明，肥胖和酒精通过诱导脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)介导的VAT脂肪分解在肥胖酒精性AP的发病和发展过程中起协同作用(图1)。这一结果提示ATGL可能是肥胖酒精性AP预防和治疗的潜在靶点。
图1. 肥胖和急性酒精摄入通过ATGL介导的内脏脂肪细胞脂解引起AP
2. 雌激素相关受体g通过调节细胞代谢来维持胰腺腺泡细胞的功能和特性
线粒体功能障碍会破坏胰腺腺泡细胞中消化酶的合成和分泌，在胰腺外分泌疾病的病因学中起主要作用。韩国科学技术高级研究院医学科学与工程研究生院Jae Myoung Suh团队旨在阐明雌激素相关受体g(ERRg)在胰腺腺泡细胞线粒体稳态和能量产生中的功能[2]。通过基因缺失或反向激动剂治疗阻断小鼠的ERRg功能可导致伴随炎症、纤维化和细胞死亡的胰腺炎样表型。从机制上讲，原发性腺泡中ERRg的缺失会破坏线粒体氧化磷酸化复合物基因的信使RNA表达和蛋白水平，导致腺泡细胞能量代谢的缺陷。ERRg缺失导致的线粒体功能障碍进一步引发自噬功能障碍、内质网应激和活性氧的产生，最终导致细胞死亡(图2)。与正常受试者相比，慢性胰腺炎患者的ERRg表达显著降低。此外，候选基因座区域遗传关联研究揭示了与慢性胰腺炎相关的ERRg的多个单核苷酸变异。这些发现促进了对腺泡细胞代谢调控的分子程序的理解，并对相关疾病(如胰腺炎和胰腺癌)具有治疗意义。
图2. ERRg 的缺失导致胰腺腺泡细胞中的内质网应激和自噬
3. 野生型人PRSS2和PRSS1R122H在转基因小鼠中协同启动自发性遗传性胰腺炎
胰腺中过早的消化酶活化是胰腺炎的主要原因。功能获得性胰蛋白酶原PRSS1基因突变与人类遗传性胰腺炎的发展有关。然而，通过人类PRSS1R122H的转基因表达来开发遗传性胰腺炎遗传小鼠模型的许多尝试都取得了有限的成功，这些模型都没有表现出自发性胰腺炎。美国佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所癌症生物学系Baoan Ji团队发现野生型PRSS2，另一种人类胰蛋白酶原的主要亚型，也在胰腺炎中也发挥作用[3]。他们使用人类细菌人工染色体产生了新的转基因小鼠系，含有具有完整启动子和内含子的全长人类PRSS1和PRSS2基因。一部分小鼠表达野生型PRSS1和PRSS2(PRSS1-PRSS2小鼠)；另一部分通过GalK介导的重组工程技术在PRSS1基因中引入点突变，以表达突变型PRSS1R122H和野生型PRSS2(PRSS1R122H-PRSS2小鼠)。与野生型PRSS1相比，突变型PRSS1R122H促进了自发性胰腺炎的发展，加重了胰腺炎的严重程度(图3)。他们通过人PRSS2和PRSS1R122H 从其天然启动子的表达，创建了与人类相关的自发性遗传性胰腺炎动物模型。该模型对于研究这种疾病及其进展为胰腺癌的潜在机制具有重要意义。
图3. 转基因野生型人PRSS2与PRSS1R122H共同引发自发性胰腺炎
参考文献
[1]Yang X, Yao L, Dai L, et al. Alcohol predisposes obese mice to acute pancreatitis via adipose triglyceride lipase-dependent visceral adipocyte lipolysis [J]. Gut. 2022, gutjnl-2022-326958. (IF=23.059)
[2]Choi J, Oh TG, Jung HW, et al. Estrogen-Related Receptor γ Maintains Pancreatic Acinar Cell Function and Identity by Regulating Cellular Metabolism [J]. Gastroenterology. 2022, 163(1):239-256. (IF=22.682)
[3]Wang J, Wan J, Wang L, et al. Wild-Type Human PRSS2 and PRSS1R122H Cooperatively Initiate Spontaneous Hereditary Pancreatitis in Transgenic Mice [J]. Gastroenterology. 2022, 163(1):313-315.e4. (IF=22.682)
云克隆不仅可提供多种内分泌系统疾病动物模型，涵盖胰腺炎、甲状腺炎、糖尿病、高尿酸、非酒精性脂肪肝、高血脂等常见疾病。还具有各类内分泌系统疾病检测指标及上述ATGL、ERR等相关产品，可助力广大科研工作者进行内分泌系统疾病相关研究。
