靶向铁死亡治疗肝脏疾病
铁死亡是一种受调控的细胞死亡程序，它是由膜脂过氧化在一种铁依赖的方式下的错误控制积聚导致的。谷胱甘肽(GSH)耗尽、胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统或谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)抑制等因素可引发铁死亡。另一方面，铁螯合剂（例如去铁胺）和亲脂性抗氧化剂（例如 N-乙酰-L-半胱氨酸、铁抑制素-1 和维生素 E）可以抑制铁死亡。值得注意的是，铁死亡与脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌等多种肝病的发生和控制密切相关。触发肝脏疾病中的铁死亡正在成为一种新的、有前景的疾病治疗方法。
1. 雷公藤红素通过靶向过氧化物酶和HO-1诱导铁死亡以改善肝纤维化
雷公藤红素是一种从雷公藤中提取的天然生物活性三萜类化合物，在多种肝病中显示出有效的抗纤维化和抗炎活性。暨南大学第二临床医学院泌尿外科Jigang Wang团队发现雷公藤红素通过促进活性氧(ROS)的产生和诱导活化的肝星状细胞(HSC)中的铁死亡来发挥抗纤维化作用[1]。通过蛋白质分析与细胞热位移测定等方法，他们发现雷公藤红素通过半胱氨酸活性位点直接与PRDX1、PRDX2、PRDX4和PRDX6等过氧化物酶(PRDXs)结合，并抑制其抗氧化活性。藤红素还靶向血红素加氧酶1(HO-1)并上调其在活化HSC中的表达。在HSC中敲除PRDX1、PRDX2、PRDX4、PRDX6或HO-1，不同程度地升高细胞ROS水平并诱导铁死亡(图1)。这些研究结果揭示雷公藤红素可通过靶向PRDXs和HO-1诱导活化HSC的铁死亡来改善肝纤维化，为肝纤维化提供有希望的治疗策略。
2. COMMD10抑制HIF1a/CP环，通过破坏肝细胞癌中的Cu-Fe平衡来增强铁死亡和放射敏感性
铜(Cu)是一种必需的微量元素，据报道其血清水平可作为放射治疗效果的有效指标。南方医科大学南方医院放射肿瘤科Jian Guan团队旨在确定Cu或Cu相关蛋白调节肝细胞癌(HCC) 放射敏感性的确切机制[2]。他们发现电离辐射(IR)诱导COMMD10降低，增加细胞内Cu含量，导致肝癌的放射抵抗。COMMD10在体外和体内增强了铁死亡和放射敏感性。机制上，IR诱导的COMMD10低表达抑制HIF1a的泛素降解(通过诱导Cu积累)，同时破坏其与HIF1a的结合，促进HIF1a核转位以及铜蓝蛋白(CP)和SLC7A11的转录，共同抑制HCC细胞的铁死亡(图2)。此外，升高的CP通过减少Fe促进HIF1a的表达，形成正反馈回路。他们的研究表明COMMD10抑制HIF1a/CP环，通过破坏HCC中的Cu-Fe稳态来增强铁死亡和放射敏感性。这项工作为克服HCC的放射抗性提供了新的靶点和治疗策略。
3. PSTK是HCC化疗诱导的铁死亡的调节因子
治疗耐药性的出现阻碍了HCC患者的靶向治疗的疗效。北京大学肿瘤医院肿瘤研究所Jun Liang团队进行了一系列CRISPR/Cas9筛选，以确定能够改善HCC患者临床反应相关的基因[3]。他们发现抑制磷酸丝氨酰-tRNA激酶(PSTK)可增加HCC细胞对化疗治疗的敏感性。PSTK与抑制化疗诱导的HCC细胞铁死亡有关，PSTK的消耗导致GPX4的失活并破坏GSH代谢，从而增强靶向化疗后铁死亡的诱导(图3)。Punicalin被确定为一种PSTK抑制剂，当与索拉非尼一起用于体外和体内治疗HCC时表现出协同作用。这一研究将PSTK确定为HCC细胞中铁死亡抗性的关键介质，抑制PSTK可能是一种新的和可行的通过诱导铁死亡来克服 HCC 患者靶向治疗耐药性的方法。
4. ENO1通过降解铁调节蛋白1的mRNA抑制癌细胞铁死亡
α-烯醇化酶 1 (ENO1)是一种关键的糖酵解酶，其异常表达驱动各种癌症的发病机制。中国科学技术大学基础医学学院生命科学与医学部Huafeng Zhang团队表明ENO1抑制铁调节蛋白 1 (IRP1)的表达以调节HCC细胞的铁稳态和存活[4]。从机制上讲，作为一种RNA结合蛋白，ENO1募集CNOT6以加速癌细胞中IRP1的mRNA衰变，从而抑制mitoferrin-1 (Mfrn1)表达并随后抑制线粒体铁诱导的铁死亡(图4)。此外，通过体外和体内实验和临床样本分析，他们确定IRP1和Mfrn1通过诱导肝癌细胞铁死亡作为肿瘤抑制因子。他们的研究确立了ENO1/IRP1/Mfrn1通路在HCC发病机制中的新作用，并揭示了ENO1/IRP1/Mfrn1通路与铁死亡之间的联系，表明了一种潜在的创新癌症治疗方法。
参考文献
[1]Luo P, Liu D, Zhang Q, et al. Celastrol induces ferroptosis in activated HSCs to ameliorate hepatic fibrosis via targeting peroxiredoxins and HO-1 [J]. Acta Pharm Sin B. 2022,12(5):2300-2314. (IF=14.903)
[2]Yang M, Wu X, Hu J, et al. COMMD10 inhibits HIF1α/CP loop to enhance ferroptosis and radiosensitivity by disrupting Cu-Fe balance in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol. 2022,76(5):1138-1150. (IF=30.083)
[3]Chen Y, Li L, Lan J, et al. CRISPR screens uncover protective effect of PSTK as a regulator of chemotherapy-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma [J]. Mol Cancer. 2022,21(1):11. (IF=41.444)
[4]Zhang T, Sun L, Hao Y, et al. ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 [J]. Nat Cancer. 2022,3(1):75-89. (IF=23.177)
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