文献解读 ｜一种高效抑制剂S3-15可特异性抑制可溶性RANKL-RANK相互作用并治疗骨质疏松症
2022 年9 月12 日，中山大学药物科学学院药物发现研究中心Jun Xu 团队在《Nature Communications》上发表题为“Identification of a binding site on soluble RANKL that can be targeted to inhibit soluble RANK-RANKL interactions and treat osteoporosis”的文章，证实了一种高效抑制剂S3-15 可特异性抑制可溶性RANKL-RANK 相互作用，表现出抗骨质疏松作用而不引起免疫抑制。
在这篇文章中，云克隆试剂盒【骨保护素(OPG)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA108Mu】受到科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊。
研究介绍
蛋白质相互作用(PPI)抑制剂在药物科学中越来越受到关注。确定特异性抑制PPI的可药物结合位点成为研究的挑战之一。κB配体受体活化剂(RANKL)属于TNFSF家族。TNFSF蛋白有两种形式，膜结合形式(mTNFSF)和从mTNFSF裂解的可溶性形式(sTNSF)。干扰sRANKL-RANK相互作用可以抑制骨质疏松或骨转移。然而，大分子抗体本身不能区分mTNFSF和sTNFSF，因为它们覆盖了mTNFSF/sTNFSF的相同PPI结合结构域而导致严重的免疫副作用。因此，可以特异性抑制sRANKL-RANK相互作用的小分子是治疗骨质疏松症的潜在治疗方案，避免了免疫副作用。
在这项研究中，作者通过分子动力学模拟，发现了一个sRANKL结合位点，允许小分子特异性地中断sRANKL-RANK相互作用，而不干扰mRANKL-RANK的相互作用。生物研究进一步证明了该位点是可药用的。然后，基于该位点发现了一系列sRANKL-RANK小分子抑制剂。在这些小分子抑制剂中，作者重点研究了一种高效抑制剂S3-15，并在体外和体内研究中证明其抑制sRANKL-RANK相互作用的特异性。S3-15表现出抗骨质疏松作用而不引起免疫抑制。通过室内和体外实验，他们进一步证实了S3-15与sRANKL的结合模型。
综上所述，这项工作提出了一种特异性sRANKL小分子抑制剂，作为一种有前途的无免疫副作用的抗骨质疏松剂。此外，这项研究表明分子动力学分析可以发现PPI抑制剂的小分子结合位点，有利于开发更多具有特异性的药物抑制剂。
