血栓形成机制研究新进展
血栓形成，即局部血液凝固，可能发生在动脉或静脉循环中，并具有重大的医疗影响。急性动脉血栓形成是大多数心肌梗塞和中风的近端原因，是发达国家最常见的死亡原因之一。静脉血栓栓塞是心血管相关死亡的第三大原因。血管壁和血液本身中发生的致病性变化导致血栓形成的机制尚不完全清楚。了解这些过程对于开发更安全、更有效的抗血栓药物具有重要意义。
1. 血小板表达昼夜节律核受体Rev-erbα，增强血小板活化和血栓形成
血小板的病理激活会引发闭塞性血栓形成，并导致缺血性事件。此类不良心血管事件发病高峰出现在凌晨，可能与血小板活化的内源性昼夜节律控制有关。上海交通大学医学院仁济医院心内科Jun Pu团队报道了昼夜节律核受体Rev-erbα在人和小鼠血小板中的存在和功能[1]。人和小鼠血小板Rev-erbα均表现出与血小板聚集呈正相关的昼夜节律。在急性心肌梗死模型中，Rev-erbα缺失还减少了氯化铁诱导的颈动脉闭塞性血栓形成，预防了胶原/肾上腺素诱导的肺血栓栓塞，并防止了微血管微血栓阻塞和梗死扩大。Rev-erbα敲除小鼠的血小板表现出激动剂诱导的聚集反应、整合素αIIbβ3激活和α颗粒释放受损。特定拮抗剂对Rev-erbα的药理抑制降低了小鼠和人血小板中的血小板活化标记物。从机理上讲，Rev-erbα通过寡蛋白-1介导的RhoA/ERM途径增强血小板活化(图1)。这些结果提示Rev-erbα可能是治疗血栓形成性心血管疾病的新靶点。
2. KLF2调节中性粒细胞活化和血栓形成
炎症在心肌肥厚和心力衰竭中起着关键作用。美国克利夫兰大学医院哈林顿心脏和血管研究所Mukesh K. Jain团队发现人类心衰患者和心衰啮齿动物模型的白细胞的特征是KLF2 mRNA的表达显著减少[2]。使用血管紧张素II诱导的非缺血性心脏功能障碍小鼠模型，他们发现中性粒细胞在心力衰竭的发病机制和进展中起着重要作用。从机制上讲，慢性血管紧张素II输注激活了中性粒细胞KLF2/NETosis通路，引发心肌血管中的偶发血栓形成，导致心肌缺氧、细胞死亡和肥大。相反，靶向中性粒细胞、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)或血栓形成可改善这些病理改变并保留心脏功能。KLF2通过与HIF1信号的相互作用，在分子水平上调节中性粒细胞对血管紧张素II的反应(图2)。总之，这些数据表明中性粒细胞介导的免疫血栓调节失调是导致心肌肥厚和心力衰竭的关键致病机制。
3. 蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN22负调节血小板功能和血栓形成
PTPN22是一种蛋白质酪氨酸磷酸酶，负调控T细胞信号转导。然而，它是否在血小板中表达和发挥作用尚不清楚。徐州医科大学血液病研究所Jianlin Qiao团队在人和小鼠血小板中都发现了PTPN22的表达[3]。使用PTPN22-/-小鼠，他们证明PTPN22缺乏显著缩短出血时间并加速动脉血栓形成，而不影响静脉血栓形成和凝血因子VIII和IX。PTPN22缺陷血小板一致表现出增强的血小板聚集、颗粒分泌、钙动员、板状伪足形成、扩散和凝块回缩。定量磷蛋白组学分析显示，胶原相关肽处理的PTPN22缺陷血小板中磷酸二酯酶5A (PDE5A)磷酸化增加，同时cGMP水平和VASP磷酸化降低。PTPN22与磷酸化的PDE5A 相互作用，并使其在活化血小板中去磷酸化。此外，抑制PTPN22增强了人类血小板聚集、扩散、血块收缩，并增加了PDE5A磷酸化(图3)。这项研究证明了PTPN22在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用，为预防血栓或心血管疾病确定了新的潜在靶点。
参考文献
[1]Shi J, Tong R, Zhou M, et al. Circadian nuclear receptor Rev-erbα is expressed by platelets and potentiates platelet activation and thrombus formation [J]. Eur Heart J. 2022;43(24):2317-2334. (IF=35.855)
[2]Tang X, Wang P, Zhang R, et al. KLF2 regulates neutrophil activation and thrombosis in cardiac hypertrophy and heart failure progression [J]. J Clin Invest. 2022;132(3):e147191. (IF=19.456)
[3]Wang X, Wei G, Ding Y, et al. Protein tyrosine phosphatase PTPN22 negatively modulates platelet function and thrombus formation [J]. Blood. 2022;140(9):1038-1051. (IF=25.476)
云克隆不仅可提供多种心脑血管系统疾病动物模型，涵盖高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、脑缺血等常见疾病，还具有各类心脑血管系统疾病相关指标检测产品以及上述OPHN-1、RhoA、 KLF2、PTPN22等相关产品，助力广大科研工作者进行血栓及相关疾病的研究。
