靶向小胶质细胞治疗中枢神经系统相关疾病
哺乳动物中枢神经系统(CNS)的正常发育和功能取决于被称为小胶质细胞的常驻巨噬细胞的活动。小胶质细胞现在被认为是体内最多功能的细胞之一，具有在形态和功能上适应不断变化的环境的能力。涉及小胶质细胞的细胞间通信被认为对维持组织环境的健康状态和克服神经炎症等病理学至关重要。对这些细胞间通路的分析有助于理解神经病理学中不同但与环境线索相关的小胶质细胞反应，包括感染和自身免疫等炎症条件，以及脑肿瘤中的免疫抑制状态。近期，多篇文献报道小胶质细胞相关研究，可能为相关疾病的治疗和预防提供帮助。
1. 小胶质细胞调节中枢神经系统髓磷脂的生长和完整性
髓磷脂是中枢神经系统神经元轴突功能所必需的。英国爱丁堡大学痴呆症研究所Veronique E. Miron团队表明驻留的小胶质细胞对维持髓磷脂健康至关重要[1]。他们证明小胶质细胞虽然对髓磷脂的发育是可有可无的，但是对调节髓磷脂生长和相关认知功能以及通过防止髓磷脂变性来保持髓磷脂完整性是必需的。他们还发现，由于小胶质细胞的缺失导致的髓磷脂健康的丧失与脂质代谢改变的髓鞘化少突细胞状态的出现有关。此外，该机制通过破坏TGFβ1–TGFβR1轴来调节(图1)。这项研究表明，小胶质细胞是髓磷脂生长和完整性失调的疾病(如衰老和神经退行性疾病)的理想治疗靶点。
图1 TGFβR1信号通路调节髓鞘完整性
2. 小胶质细胞来源的PDGFB促进神经元钾电流，抑制基础交感神经张力并限制高血压
尽管许多研究都探讨了影响神经元活动的调节回路，但决定神经元兴奋性的局部非突触机制仍不清楚。浙江大学医学院附属第二医院心内科Peng Shi团队发现小胶质细胞可以防止稳定状态下下丘脑室旁核(PVN)交感前神经元的过度激活[2]。小胶质细胞组成性地释放血小板衍生生长因子B(PDGFB)，其通过神经元细胞上的PDGFRa发出信号，并促进其Kv4.3(传导钾电流的关键亚基)的表达(图2)。小胶质细胞的消融、小胶质细胞PDGFB的条件性缺失或PVN中神经元PDGFRa表达的抑制提高了交感神经前神经元的兴奋性和交感神经流出，导致严重的自主神经功能障碍。PDGFB-Kv4.3通路的破坏使小鼠易患高血压，而当小鼠处于高血压状态时，外源性PDGFB的中枢补充抑制了升压反应。这些结果表明，常驻小胶质细胞在维持交感神经流出平衡方面具有非免疫作用，这可能有助于预防心血管疾病。
图2 小胶质细胞来源的PDGFB促进神经元钾电流，抑制基础交感神经张力并限制高血压
3. SYK协调神经退行性疾病中的神经保护性小胶质细胞反应
最近的研究揭示小胶质细胞及其受体在神经退行性疾病中控制神经毒性淀粉样蛋白(Aβ)和髓磷脂碎片积聚的关键作用。然而，调节小胶质细胞神经保护功能的关键细胞内分子仍然知之甚少。美国弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫与胶质细胞中心John R. Lukens团队发现在5xFAD阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中，小胶质细胞中SYK的靶向缺失导致Aβ沉积加剧、神经病理学加重和认知缺陷[3]。该AD模型中SYK信号的破坏进一步显示为阻碍疾病相关小胶质细胞(DAM)的发育，改变AKT/GSK3b信号，并限制小胶质细胞对Aβ的吞噬作用(图3)。相反，受体介导的SYK激活限制Aβ负荷。这项研究表明，靶向SYK可以提供新的策略来增强小胶质细胞保护性反应，包括吞噬神经毒性物质，以治疗神经退行性疾病。
图3 SYK协调神经退行性疾病中的神经保护性小胶质细胞反应
参考文献
[1]McNamara NB, Munro DAD, Bestard-Cuche N, et al. Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05534-y. (IF=69.504)
[2]Bi Q, Wang C, Cheng G, et al. Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension [J]. Immunity. 2022;55(8):1466-1482.e9. (IF=43.474)
[3]Ennerfelt H, Frost EL, Shapiro DA, et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease [J]. Cell. 2022;185(22):4135-4152.e22. (IF=66.850)
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