文献解读 | 不饱和键识别导致脂肪酸受体中的偏向信号
2023年3月2日，山东大学齐鲁医学院基础医学院生物化学与分子生物学系Jin-Peng Sun、山东大学基础医学院生理学系Xiao Yu、浙江大学医学院邵逸夫爵士医院Yan Zhang和山东大学第二医院Shiqing Feng团队在《Science》上发表题为“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”的文章，他们揭示了GPR120如何区分刚性双键和柔性单键，并可能促进针对GPR120的合理药物设计。
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个体游离脂肪酸(FA)是调节体重、胰岛素分泌和敏感性、炎症和许多其他代谢过程的重要信号分子，也是关键的能量来源。GPR120 (FFAR4，游离脂肪酸受体4)是一种可以感知长链脂肪酸(LCFA)并促进胰岛素增敏、抗炎作用、GLP-1分泌刺激和脂肪生成控制的受体。尽管饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸都能激活GPR120，但GPR120对不同饱和/不饱和脂肪酸以及合成化合物反应的信号偏向仍不清晰。
在这项研究中，作者探讨了GPR120在内源性饱和9-羟基硬脂酸(9-HSA)、不饱和亚油酸(LA)和油酸(OA)、天然激动剂ω-3二十碳五烯酸(EPA)和合成激动剂TUG891刺激下的偏向性。他们鉴定了一系列芳香族残基，能够单独识别不饱和脂肪酸中存在的特定C-C双键。进一步的结构分析、生化表征和分子动力学模拟表明，这些芳香残基主要通过π：π相互作用识别双键，并保持相对稳定的角度和距离的结合模式，从而为膜受体如何感知在不同位置用双键修饰的不饱和FA提供了结构框架。GPR120的单个芳香残基对不饱和脂肪酸双键的识别与选择性下游G蛋白活化或β-arrestin募集有关，并调节GPR120偏向性。结构分析表明，相应的芳香残基对FA中双键的特异性识别，如F2115.42对ω-3双键的识别，是其偏向信号的决定因素。作者推测，不饱和脂肪酸可能通过作用于GPR120的特定芳香残基而促进其有益作用，这可以用于开发选择性GPR120激动剂。
