癌症抗体疗法研究新进展
癌症的单克隆抗体(mAb)治疗是一个迅速发展的领域。这在很大程度上归功于抗体天然的有利特性，如特异性、效力和代谢稳定性。这些抗体大多通过与跨膜受体或可溶性配体结合，干扰其信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖或血管生成。由于完整的Fc结构域的存在，单克隆抗体可以通过免疫系统的补体或效应细胞在癌症部位引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。单克隆抗体也被用作靶向部分，用于递送含有细胞毒性有效载荷的纳米药物或直接偶联到细胞毒性药物上。近期，多篇文献报道了癌症抗体疗法相关研究，为癌症的治疗提供帮助。
1. 人参多糖增强抗PD-1/PD-L1免疫治疗的抗肿瘤作用
程序性死亡1及其配体1(PD-1/PD-L1)免疫治疗有望用于晚期肺癌的治疗，但有效率有待提高。肠道微生物群在免疫治疗致敏中起着至关重要的作用，人参已被证明具有免疫调节潜力。澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室Elaine Lai-Han Leung团队旨在研究人参多糖(GP)和αPD-1 mAb的联合治疗是否可以通过调节肠道微生物群达到增强敏感性的效力[1]。他们发现GP通过增加微生物代谢产物戊酸和降低L-犬尿氨酸以及Kyn/Trp的比率，增加了αPD-1 mAb的抗肿瘤反应，这有助于联合治疗后调节性T细胞的抑制和Teff细胞的诱导。此外，联合疗法通过将无反应的肠道菌群重塑为有反应的肠道菌群，使治疗无反应小鼠对PD-1抑制剂的反应变得敏感(图1)。这些结果表明，GP联合αPD-1 mAb可能是一种新的策略，可使非小细胞肺癌癌症患者对PD-1抗体免疫治疗敏感。
2. 降低亲和力作为增强免疫调节抗体激动剂的策略
高亲和力通常是制备治疗性抗体的目标之一。然而，与天然存在的或直接靶向的治疗性抗体相比，旨在调节受体信号的免疫调节性抗体尚未被广泛研究其亲和力与功能关系。英国南安普顿大学医学院癌症科学学院癌症免疫中心抗体和疫苗组Mark S. Cragg团队对横跨两个受体超家族的三个独立的免疫重要受体CD40、 4-1BB和PD-1的研究发现，通过增加抗体聚类低亲和性比高亲和性具有更高的活性[2]。低亲和性CD40抗体提供了更高的免疫细胞活化、体内T细胞扩增和抗肿瘤活性。此外，低亲和性也将惰性抗4- 1bb单克隆抗体转化为激动剂。临床重要的拮抗PD-1单克隆抗体nivolumab的低亲和性变异也介导了更有效的信号传导和影响T细胞激活(图2)。这些结果揭示了一种在不同受体家族中增强激动作用的新范式，为治疗性抗体的发展提供帮助。
3. 用claudin-1特异性抗体治疗HCC可抑制致癌信号并重新编程肿瘤微环境
Claudin-1(CLDN1)是一种在紧密连接处表达的膜蛋白，但也可以在非连接处暴露，例如在人肝细胞的基底外侧膜上。虽然紧密连接内的CLDN1具有很好的特征，但非连接CLDN1的作用及其作为肝细胞癌(HCC)治疗靶点的作用仍有待探索。法国斯特拉斯堡大学病毒和肝脏疾病研究所Thomas F. Baumert团队发现在基于细胞系的HCC模型和患者来源的3D离体模型中，靶向非结合性CLDN1显著抑制肿瘤生长和侵袭[3]。此外，在大量细胞系来源和患者来源的异种移植物小鼠模型中，证实了体内CLDN1对肿瘤生长的影响。机制研究表明，CLDN1调节肿瘤干性、代谢、致癌信号并扰乱肿瘤免疫微环境(图3)。这些结果为CLDN1靶向肝癌提供了理论依据，并为CLDN1特异性单抗治疗晚期HCC的临床开发提供依据。
参考文献
[1]Huang J, Liu D, Wang Y, et al. Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy. Gut. 2022;71(4):734-745. (IF=31.793)
[2]Yu X, Orr CM, Chan HTC, et al. Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism. Nature. 2023;614(7948):539-547. (IF=69.504)
[3]Roehlen N, Muller M, Nehme Z, et al. Treatment of HCC with claudin-1-specific antibodies suppresses carcinogenic signaling and reprograms the tumor microenvironment. J Hepatol. 2023;78(2):343-355. (IF=30.083)
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