自然杀伤细胞篇——第一回 自然杀伤细胞受体及其配体
自然杀伤（Natural killer, NK）细胞作为机体固有免疫系统的重要组成部分，构成抵抗病原体和癌变细胞的第一道防线。NK细胞作为先天性淋巴细胞，具有细胞毒性效应和免疫调节功能，可在检测到靶细胞感染或恶性转化的异常信号后被激活，分泌促炎细胞因子，并触发穿孔蛋白/颗粒酶诱导的靶细胞裂解。
NK细胞表达多种受体，可传递激活或抑制信号。这些信号整合调节NK细胞的效应功能，包括细胞毒性和细胞因子的分泌。NK细胞表达的受体根据结构可分为两大类：第一种为C型凝集素样受体，包括NK细胞凝集素样受体K1，又称NK细胞家族2成员D（NKG2D），还有CD94/NKG2C等。CD94/NKG2A主要结合非经典MHC-ⅠB分子，如人类白细胞抗原E（HLA-E）等，发挥NK细胞的自主控制，对抗自身NK细胞介导的细胞溶解引起的过度炎症反应；第二种为免疫球蛋白样受体，包括杀伤细胞抑制性受体（killer cell inhibitory receptor，KIR），天然细胞毒性受体（NCRs）。下面我们就目前广泛研究的NKG2D受体、KIRs受体、NCRs受体进行重点介绍。
图1 NK细胞表面受体-配体结合示意图
图片来源于《Front Immunology》杂志
1.NKG2D受体
NKG2D分子由Klrk1基因编码，是一种激活型细胞表面受体，主要在细胞毒性免疫细胞上表达。NKG2D大量存在于所有NK细胞、NKT细胞和γδT细胞亚群中。
NKG2D的分子结构允许它结合许多结构不同的MHCI样配体。其配体的共同之处在于在稳态条件下表达水平较低，但是在细胞应激状态下，如感染或致癌转化时其表达可以被高度诱导。在人类中，NKG2D的配体是MICA、MICB以及6个ULBP家族成员。NKG2D信号通过Dap10或Dap12发挥作用。通过一系列激酶的激活启动下游信号通路，促进NK细胞脱颗粒和细胞因子的产生。部分NKG2D配体的靶点如下：
MICA
MICB
NKG2D/CD314
ULBP-1
ULBP-2
ULBP-3
ULBP-4/RAET1E
ULBP-5
ULBP-6/RAET1L
图2 NKG2D及其配体在NK细胞识别中的关键作用
（图片来源于《Biomed Pharmacother》杂志）
2. KIRs受体
KIRs受体是继人类白细胞抗原后发现的具有高度多态性的免疫调节基因家族，对NK细胞和T细胞具有重要的免疫调节作用。根据功能可将KIRs受体分为激活性KIRs和抑制性KIRs两类。抑制性KIRs包含2个（KIR2DL）或3个（KIR3DL）胞外Ig结构域，赋予HLA特异性。KIR2DL与相应的配体HLA-C结合后传递抑制信号,使NK细胞对靶细胞的杀伤作用被抑制。抑制性KIRs在恶性肿瘤中表达上调，而激活性KIRs在如乳腺癌等多种肿瘤中表达下调。这些改变降低了NK细胞的活化和抗癌活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。部分激活性KIRs和抑制性KIRs靶点如下：
激活性KIRs:
KIR2DS1/CD158h
KIR2DS2/CD158j
KIR2DS3/Nkat7
KIR2DS4/CD158i
KIR2DS5/CD158g
KIR3DS1/CD158e2
抑制性KIRs：
KIR2DL1/CD158a
KIR2DL1/KIR2DS5
KIR2DL2/CD158b1
KIR2DL3/CD158b2
KIR2DL5/CD158f
KIR3DL2/CD158k
KIR3DL3/CD158z
3. NCRs受体
NCRs家族是一类免疫球蛋白超家族，通过受体分子胞浆区的免疫受体酪氨酸活化基序，从而介导活化信号的传递，识别溶解靶细胞。NCRs主要包括：NKp46、NKp30、NKp44和NKp80。在人类中，NKp30、NKp46和NKp80在静息和激活的NK细胞上均有表达，而NKp44只有在激活后才被诱导表达。小鼠NK细胞也表达NKp46，但啮齿类动物中不存在NKp80。
NKp46是人类NK细胞的主要激活受体，由两个C2型的胞外Ig样结构域组成。有研究显示，表达NKp46的NK细胞可以识别被流感或副流感感染的靶细胞，以唾液酸依赖性方式识别流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神经氨酸酶。NKp30的激活可导致细胞毒性的产生和NK细胞分泌细胞因子。NKp44配体为DAP12，参与介导NK细胞的杀伤活性。部分NCRs配体靶点如下：
AICL/CLEC-2B
B7-H6
BAT3/BAG6
NKp30/NCR3
NKp44/NCR2
NKp46/NCR1
NKp65/KLRF2
NKp80/KLRF1
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