探讨衰老相关心脑血管疾病，迎接重度老龄化（四）

2023-04-27

心脑血管疾病是全球范围内人类死亡的主要原因之一，带来巨大的医疗保健负担，对患者的生活质量和残疾产生巨大影响。老龄化是心脑血管疾病的主要危险因素之一，衰老相关心脑血管疾病包括：心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、动脉粥样硬化等。探讨衰老与心脑血管疾病之间的关系，对于老龄人健康衰老具有重要意义。前面我们介绍了衰老与神经退行性疾病、睡眠障碍以及骨骼疾病之间的关系，本文将继续探讨衰老与心脑血管疾病（部分）之间的联系。

1 衰老导致心脏收缩功能障碍，增加心肌梗死后心力衰竭易感性

心脏衰老是一个复杂的病理过程，包括：心脏肥大、纤维化及舒张和收缩功能障碍等。有研究发现，老年小鼠与成年小鼠相比，其左心室后壁厚度（LVPW）和左心室收缩期内径（LVID）均有所增加，而射血分数（LVEF）和左心室壁内缩短分数（FS）降低，即衰老使小鼠心脏收缩功能减弱。采用结扎左冠状动脉前降支（LAD）法构建成年和老年小鼠心肌梗死模型，老年小鼠心梗比例更大，术后一周的存活率更低，心脏功能障碍更显著。探究其作用机制，发现衰老心脏收缩功能受损与miR-146a-5p调控心肌肌球蛋白轻链激酶（MLCK3）/肌球蛋白调节轻链（MLC2）轴有关。在缺血刺激下，心脏中的miR-146a-5p表达增加，导致心肌细胞基质金属蛋白酶（MMP2/16）的表达下调，这种下调反过来增加了MLCK3表达和MLC2磷酸化，从而促进心肌缺血后收缩。然而，衰老损害了心脏中由miR-146a-5p调节的MMP2/16-MLCK3-p-MLC2收缩轴，导致心肌收缩功能受损，增加了心力衰竭的易感性（见图1）。

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图1 衰老心脏缺血后收缩功能受损

（图片源自《Cardiovascular Research》杂志）

2 衰老导致血脑屏障受损和小胶质细胞促炎表型，促使脑卒中损伤加剧和预后差

脑卒中是老年人慢性残疾的主要原因之一，研究发现，衰老小鼠存在血脑屏障衰老，其完整性受损，促炎细胞因子大量释放，导致神经元死亡，促使老年缺血性脑卒中的神经功能缺陷加剧。有学者使用诱导性多能干细胞衍生的细胞外囊泡（iPSC-sEV）对老年缺血性脑卒中小鼠进行抗衰老治疗，囊泡内富含的生物活性因子（如：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）和钙调蛋白（CALM））激活衰老内皮细胞中的一氧化氮合酶（eNOS）/沉默调节蛋白1（SIRT1）信号通路，进而恢复老年小鼠血脑屏障完整性和神经功能，从而保护老年小鼠免受缺血性脑卒中的侵袭。另外，在衰老人群中，衰老的小胶质细胞呈现出促炎表型，导致老年缺血性卒中比年轻缺血性卒中的预后更差。iPSC-sEV内携带转化生长因子β1（TGF-β1），通过传递TGF-β1逆转了衰老小胶质细胞中雷帕霉素靶蛋白伴侣蛋白（Rictor）和p-AKT（s473）的缺失，减轻小胶质细胞的衰老，并促进小胶质细胞从促炎表型转变为抗炎表型，从而减少神经元凋亡，改善老年缺血性脑卒中小鼠的预后（见图2）。

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图2 iPSC-sEV通过缓解小胶质细胞衰老对老年缺血性脑卒中的治疗作用

（图片源自《Materials Today Bio》杂志）

3 衰老导致胆固醇积累和脂肪炎症，诱发动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是由高胆固醇血症引起的慢性炎症性疾病。在衰老过程中，T细胞会积累胆固醇，也可能直接影响促炎细胞因子的分泌。与年轻人（22-23岁）相比，老年人（73-76岁）的T细胞膜胆固醇聚积增加。研究发现，由三磷酸腺苷结合盒A1和G1（ABCA1/ABCG1）介导的胆固醇外流通路在T细胞依赖的衰老相关炎症和动脉粥样硬化中发挥关键性作用。当T细胞ABCA1/ABCG1下调时，小鼠血液、淋巴和脾脏中的T细胞减少，T细胞的活化和凋亡增加。ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外流通路会抑制T细胞的凋亡和衰老，进而诱导小鼠动脉粥样硬化。也有研究表明，衰老通过增加内脏脂肪的炎症来促进动脉粥样硬化，老化内脏脂肪组织中的巨噬细胞分泌的炎症介质增多，包括：TNFα、IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白1（CCL2）、巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3）和趋化因子配体2（CXCL2），当循环单核细胞获得这些炎症标志物、趋化因子受体时，会使单核细胞向动脉壁的迁移增强，促进动脉粥样硬化的形成（见图3）。