Molecular Cancer：郑州大学田鑫/阚全程等发现EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼耐药性的潜在机理
2023年05月09日，郑州大学田鑫教授团队、阚全程教授团队与中国科学院北京基因组研究所杨运桂团队合作在《Molecular Cancer》杂志上发表题为“Aberrant m5C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的研究论文，该研究揭示了通过NSUN2-YBX1-QSOX1轴的异常RNA m5C修饰在介导EGFR突变型NSCLC对吉非替尼固有耐药性中的关键功能。
该研究通过在非小细胞肺癌(NSCLC）细胞系和患者样本中检测RNA m5C甲基化、m5C writer NOP2/Sun RNA甲基转移酶家族成员2(NSUN2)与EGFR-TKI耐药的相关性。通过体外和体内功能获得实验和功能丧失试验研究了NSUN2对EGFR-TKI耐药性的影响。通过RNA测序(RNA-seq)、亚硫酸盐RNA测序(RNA-BS)和m5C甲基化RNA免疫沉淀qPCR(MeRIP-qPCR)鉴定NSUN2参与EGFR-TKI耐药的靶基因。此外，通过功能拯救实验和嘌呤霉素掺入实验研究了NSUN2对靶基因表达的调控机制。
结果表明，RNA m5C高甲基化和NSUN2与EGFR-TKI的固有耐药性显著相关。NSUN2过表达导致吉非替尼耐药和肿瘤复发，而NSUN2基因抑制导致肿瘤消退，并在体外和体内克服了对吉非替尼的固有耐药性。整合RNA-seq和m5C-BS分析结果，表明QSOx1 (quiescin
sulfhydryl oxidase 1)是m5C异常修饰的潜在靶点。NSUN2甲基化QSOX1编码序列区域，通过m5C readers Y-box结合蛋白1 (YBX1）增强QSOX1翻译。NSUN2-YBX1-QSOX1通路的基因沉默克服了非小细胞肺癌中固有的吉非替尼耐药性。本研究揭示了先前未被识别的NSUN2-YBX1-QSOX1轴信号在对EGFR-TKI固有耐药的NSCLC患者的预后和治疗中的作用。
