细胞焦亡机制研究新发现
作为一种溶解性和炎症性的细胞死亡，焦亡的特征是细胞肿胀、裂解和许多促炎因子的释放，包括IL-1β、IL-18、ATP和HMGB1。死亡细胞通过以下两种主要途径激活焦亡:由caspase 1/4/5/11调控的GSDMD(gasdermin D)依赖性激活和由caspase 3调控的GSDME依赖性激活。激活的caspases切割GSDMD或GSDME的N端和C端结构域之间的铰链区域，释放具有致命活性的片段并导致焦亡。此外，GSDMA、GSDMB和GSDMC也具有孔隙形成域，可诱导焦亡。近期，多篇文献报道了焦亡相关研究，为进一步理解焦亡机制提供帮助。
1. 一种细菌磷脂磷酸酶通过劫持泛素抑制宿主焦亡
炎症小体介导的GSDMD裂解导致焦亡和炎性细胞因子释放以控制病原体感染，但病原体如何逃避这种免疫反应在很大程度上仍有待探索。中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室Cui Hua Liu团队鉴定了来自结核分枝杆菌的已知蛋白磷酸酶PtpB[1]，它是一种抑制宿主炎症小体焦亡途径的磷脂磷酸酶。从机制上讲，PtpB使宿主细胞膜中的磷脂酰肌醇-4-单磷酸和磷脂酰肌醇-(4, 5)-二磷酸脱磷，从而破坏裂解的GSDMD的膜定位，以抑制巨噬细胞的细胞因子释放和焦亡(图1)。值得注意的是，这种磷酸酶活性需要PtpB与泛素结合。PtpB的磷脂磷酸酶活性或泛素相互作用基序的破坏增强了宿主GSDMD依赖性免疫反应，并降低了细胞内病原体的存活率。因此，病原体通过改变宿主膜组成来抑制焦亡和抵消宿主免疫。
2. 细菌gasdermins揭示了一种古老的细胞死亡机制
Gasdermin蛋白在人体细胞中形成大的膜孔，释放免疫细胞因子并诱导裂解细胞死亡。Gasdermin孔隙的形成是由炎症小体信号传导过程中caspase介导的裂解触发的，对于抵抗病原体和癌症至关重要。美国哈佛医学院微生物学系Philip J. Kranzusch团队发现了细菌中编码的gasdermin同源物，这些同源物可以抵御噬菌体并导致细胞死亡[2]。细菌gasdermins的结构揭示了一个保守的成孔结构域，该结构域通过埋藏的脂质修饰稳定在非活性状态。细菌gasdermins被专门的胱天蛋白酶样蛋白酶激活，该蛋白酶催化位点特异性切割和去除抑制性C末端肽，诱导了大的和不均匀的孔的组装，破坏了膜的完整性(图2)。因此，焦亡是细菌和动物共同存在的一种古老的受调节细胞死亡形式。
3. 调节GSDMB成孔活性的结构机制
细胞毒性淋巴细胞衍生的颗粒酶A（GZMA）裂解GSDMB，引发靶细胞焦亡。GSDMB和GSDMD家族成员被志贺氏菌泛素连接酶毒力因子IpaH7.8降解的报道并不一致。IpaH7.8是否以及如何作用于这两种gasdermins尚不明确，GSDMB的焦亡功能最近甚至受到质疑。中国国家生物科学研究所Jingjin Ding团队报道了IpaH7.8–GSDMB复合物的晶体结构，表明IpaH7.8是如何识别GSDMB成孔结构域的[3]。全长GSDMB的结构表明，其自抑制作用强于其他的gasdermins。GSDMB具有多个剪接异构体，它们同样被IpaH7.8靶向，但表现出截然不同的焦亡活性。同种异构体中外显子6的存在决定了GSDMB的成孔和焦亡活性(图3)。他们确定了27倍对称的GSDMB孔的冷冻电子显微镜结构，并描述了驱动孔形成的构象变化。该结构揭示了外显子-6衍生元素在孔组装中的重要作用，解释了最近研究中使用的非经典剪接异构体中的焦亡缺陷。不同的癌症细胞系具有明显不同的亚型组成，与GZMA刺激后的焦亡发生和程度相关。这项研究阐明了致病菌和mRNA剪接对GSDMB成孔活性的精细调节，并阐明了潜在的结构机制。
参考文献
[1]Chai Q, Yu S, Zhong Y, et al. A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin [J]. Science. 2022;378(6616):eabq0132. (IF=63.714)
[2]Johnson AG, Wein T, Mayer ML, et al. Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death [J]. Science. 2022;375(6577):221-225. (IF=63.714)
[3]Zhong X, Zeng H, Zhou Z, et al. Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity [J]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-05872-5. (IF=69.504)
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