自然杀伤细胞篇---自然杀伤细胞的免疫功能
NK（natural killer）细胞是自然杀伤细胞的简称，它是独立于T细胞和B细胞两大免疫细胞之外的第三类淋巴细胞亚群。NK细胞主要针对的靶标包括肿瘤细胞、病毒感染细胞、真菌或寄生虫等大型病原体。和其他免疫细胞不同的是，NK细胞可不经过其他途径的活化，自然识别自我和非自我，并通过多种途径杀死靶细胞，是病变细胞清除的有力工具。上一回我们介绍了自然杀伤细胞受体及其配体的种类。本期专题我们重点讨论NK细胞的免疫功能。
1. 靶细胞的直接杀伤作用
NK细胞在表面抑制性受体与激活受体的协同作用下，活化并识别靶细胞后，重组肌动蛋白细胞骨架，微管组织中心（MTOC）发生极化，分泌性溶酶体朝向裂解性突触延伸然后与靶细胞质膜结合，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子。穿孔素可插入靶细胞的质膜并形成导致渗透溶解的孔洞，颗粒酶可通过穿孔素形成的孔洞转移并激活Caspase通路，导致靶细胞凋亡。
图1 NK细胞的对靶细胞的直接杀伤作用
图片来自《Frontiers in Immunology》杂志
2.调节免疫应答
在发生感染和肿瘤侵袭时，NK细胞能合成和分泌细胞因子和趋化因子调节免疫平衡，激活T细胞等的杀伤作用。NK细胞主要通过以下三种途径调节免疫应答。
一、通过表达Fas配体（FASL）和肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡，促使靶细胞进入程序性凋亡状态；
二、活化的NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，作用于靶细胞，或通过进一步募集和激活其他种类免疫细胞，建立全面有效的固有免疫-特异性免疫应答网络。
三、NK细胞表面的CD16a分子可与肿瘤特异性IgG抗体结合，活化蛋白酪氨酸激酶，使PLCγ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇和二酰甘油，从而促进细胞因子的合成和ADCC作用，使得NK细胞能够在病毒感染和肿瘤形成的早期，通过抗体产生免疫反应。
近期，研究人员对NK细胞调节免疫应答的机制进行了更深入的探索，发现一种关键性的分子可辅助CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答。研究人员首先对人类和小鼠的外周血NK细胞进行单细胞转录组分析，结果发现TNFα诱导蛋白8样分子- 2（tumor necrosis factor-alpha-induced protein-8 like-2,TIPE2）的表达量随着NK细胞的成熟呈增加趋势。TIPE2是近年发现的一种维持免疫稳态的负调控因子。为了研究TIPE2分子在NK细胞成熟中的作用，研究人员使用了NK细胞表达缺失TIPE2（TIPE2-NK）的小鼠。和正常的小鼠相比，TIPE2-NK小鼠的骨髓中NK细胞数量更多。流式分析数据显示，TIPE2-NK小鼠NK细胞的CD11b、CD27和KLRG1表达水平增加，提示NK细胞特异性缺乏TIPE2可促进NK细胞成熟。功能研究显示，TIPE2过表达可降低NK细胞对靶细胞的杀伤作用。其机制可能是TIPE2抑制NK细胞中IL-15的信号传导，而IL-15在NK细胞成熟及效应功能中起关键作用，TIPE2-NK细胞解除了IL-15的信号的传导抑制，增殖水平和杀伤功能增强。为了进一步证实TIPE2是NK细胞功能的卡控点分子，研究人员将NK细胞过继转移到荷瘤小鼠，对小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞数量进行分析，结果显示，TIPE2-NK小鼠肿瘤组织CD8+T相对占比和绝对数量较对照组显著增加，IFN-γ、TNF-α、CD69的表达水平也明显上调，肿瘤体积生长受限。转移TIPE2-NK细胞的小鼠在接受抗CD8抗体的治疗后肿瘤生长速度和接受野生型NK细胞的小鼠相近，提示TIPE2分子缺失可辅助CD8+T细胞抗肿瘤应答。以上研究显示，TIPE2是影响NK细胞免疫调节功能的重要分子。
图2 NK细胞TIPE2的缺失改善CD8+T细胞的抗肿瘤功能
图片来自《Advanced Science》杂志
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