心脏损伤修复研究新发现
人体组织在正常磨损中会经历有规律的细胞损失，这会被补充机制所抵消。心肌细胞每年的更新率为0.3 ~ 1%。由于这种较低的转换率，人在死亡时都会保留大部分出生时的心肌细胞。除了长寿之外，心肌细胞还具有强大的力量和弹性。它们的致命原因是冠状动脉闭塞和组织缺血，这可局部破坏心肌细胞群，导致心肌梗死并产生瘢痕。此外，一些非缺血性原因也会导致心肌损伤。随着时间的推移，伤痕累累的心脏更容易衰竭，并进一步导致死亡。近期，多项研究报道了心肌修复新发现，可能为心肌损伤治疗提供帮助。
1. 双重心脏谱系细胞接种的细胞外基质贴片促进梗死心脏的再生和长期修复
人多能干细胞衍生的心血管祖细胞(hCVPC)和心肌细胞(hCM)对梗死心脏具有治疗潜力；然而，它们的功效还需要提高。同济大学附属东方医院转化医学中心心力衰竭与再生医学研究所Huang-Tian Yang团队探讨了脱细胞的猪小肠粘膜下细胞外基质(SIS-ECM)与hCVPC、hCM或它们的双重(Mix，1:1)的组合在心脏修复中的作用[1]。数据显示SIS贴片很好地支持hCVPC和hCM的生长。心肌梗死后心外膜植入SIS hCVPC、SIS hCM或SIS Mix贴片可显著改善小鼠的功能恶化、心室扩张和瘢痕形成(图1)。此外，SIS细胞贴片通过旁分泌作用刺激心肌细胞增殖。值得注意的是，SIS Mix在心脏功能和结构、植入和心肌细胞增殖方面有更好的改善。这些结果表明，植入hCVPC和hCM双种子SIS贴片在促进梗死修复方面表现出协同和互补的作用，这可能是一种很有前途的缺血性心脏病治疗方法。
2. 抑制类花生酸降解减轻心脏纤维化
常驻成纤维细胞过度产生细胞外基质可诱发器官纤维化。奥罗拉科罗拉多大学安舒茨医学院心脏科Timothy A. McKinsey团队筛选了具有抑制整个器官成纤维细胞活化的小分子抑制剂[2]。选择抑制类花生酸降解酶15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)的SW033291呈剂量依赖性地抑制TGFβ1诱导的成年大鼠和正常人心脏成纤维细胞(CF)的活化标志物的表达，并降低细胞的收缩能力。15-PGDH抑制剂还逆转了心力衰竭患者CF的组成性激活。SW033291阻断了血管紧张素II输注诱导的心脏纤维化，并改善了由单肾切除术和醋酸脱氧皮质酮联合给药驱动的系统性高血压替代模型中的舒张功能障碍。从机制上讲，SW033291介导的ERK1/2信号传导是该化合物阻断CF活化所必需的(图2)。这些结果表明15-PGDH抑制通过类花生酸触发由羧基衍生的自分泌/旁分泌信号传导，刺激细胞ERK1/2，并阻止CF转化为分泌过量细胞外基质的活化细胞，减轻心脏纤维化。
3. 钙和肌节之间的相互作用指导心肌细胞再生过程中的成熟
斑马鱼的心脏可以通过用新的心肌细胞替代受损组织而再生。尽管导致存活的心肌细胞增殖的步骤已经被广泛研究，但关于控制增殖和再分化到成熟状态的机制却知之甚少。荷兰Hubrecht研究所Jeroen Bakkers团队发现心脏二分体是一种调节钙处理和兴奋-收缩耦合的结构，在再分化过程中起着关键作用[3]。研究表明，心脏二分体中称为富含亮氨酸重复序列10(Lrrc10)的组分，在负向调节增殖、预防心肌肥大和诱导再分化方面发挥作用(图3)。缺乏Lrrc10会导致心肌细胞停留在早期再生阶段，从而阻碍完全的心脏再生。此外，Lrrc10缺乏还会影响钙Ca2+动态平衡，导致异常的Ca2+处理和不完整的心肌收缩-松弛过程。更重要的是，他们发现Lrrc10功能在哺乳动物心肌细胞中是保守的。这项研究强调了心脏再生所需的潜在机制及其应用于产生全功能心肌细胞的重要性。
4. 一种用于心脏保护和神经再生的小分子PI3Kα激活剂
通过使用激酶激活剂利用激酶信号传导的潜在有益作用是药物开发中一个未被充分探索的领域。英国伦敦大学学院癌症研究所细胞信号学Bart Vanhaesebroeck团队报告了UCL-TRO-1938(以下简称1938)，一种PI3Kα亚型的小分子激活剂，是生长因子信号传导的关键效应因子[4]。相对于其他PI3K亚型以及多种蛋白和脂质激酶，该化合物对PI3Kα具有选择性。它在所有测试的啮齿动物和人类细胞中瞬时激活PI3K信号，导致细胞反应，如增殖和神经突生长。在啮齿类动物模型中，急性应用1938可对缺血-再灌注损伤产生心肌保护作用，局部应用1938后可促进神经挤压后的神经再生(图4)。这项研究确定了一种直接探测PI3Kα信号通路的化学工具和一种调节PI3K活性的新方法，通过短期激活靶向这些酶以保护组织和再生，拓宽了其治疗潜力。
参考文献
[1]Jiang Y, Zhang LL, Zhang F, et al. Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts. Bioact Mater. 2023;28:206-226. (IF=18.9)
[2]Rubino M, Travers JG, Headrick AL, et al. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circ Res. 2023;132(1):10-29. (IF=20.1)
[3]Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. (IF=56.9)
[4]Gong GQ, Bilanges B, Allsop B, et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature. 2023;618(7963):159-168. (IF=64.8)
云克隆不仅可提供多种心血管系统疾病模型，包括心肌梗死、心律失常、心肌肥厚、心肌炎、心力衰竭等，涵盖常见心血管系统疾病；还具有各类心血管系统信号通路常用指标及上述TGFβ1、ERK1/2、PI3K等相关产品，可助力广大科研工作者进行心血管系统疾病研究。
