《Nature》：EDA2R-NIK信号促进与癌症恶病质相关的肌肉萎缩
2023年5月，土耳其科奇大学及比利时鲁汶大学研究人员组成的研究团队在《Nature》杂志上发表了一篇题为“EDA2R-NIK signalling promotes muscle atrophy linked to cancer cachexia”的文章。该研究表明：EDA2R-NIK信号通过肿瘤诱导的OSM（Oncostatin M，抑瘤素M）与肌肉特异性OSMR（Oncostatin M Receptor，抑瘤素M受体）依赖的方式介导与癌症恶病质相关的骨骼肌萎缩，而EDA2R（Ectodysplasin A2 Receptor，外异蛋白A2受体）或NIK酶（Mitogen Activated Protein Kinase Kinase Kinase 14，MAP3K14）的缺失可使生物体免受肌肉损失。
癌症恶病质又被称为消瘦综合征，是指由于肌肉萎缩导致的身体严重消瘦、疲劳和虚弱。其特征是身体脂肪和肌肉严重流失，是晚期癌症患者最常见的症状之一，高达60%的晚期癌症患者会出现不同程度的恶病质。骨骼肌萎缩是恶病质的标志，与癌症患者的生存率低和生活质量降低有关。肌肉萎缩是由于蛋白质过度降解和蛋白质合成减少导致肌肉质量和力量的丧失。目前促进肌肉萎缩的肿瘤驱动机制尚不完全清楚，缺乏有效的治疗方法，当前缓解恶病质的方法主要是营养干预、运动锻炼和药物治疗。然而，目前的干预措施不足以扭转肌肉损失，所以恶病质仍然是晚期癌症患者面临的主要问题。
研究者首先分析了骨骼肌的基因表达，发现EDA2R在荷瘤小鼠中表达上调。
通过对不同人群的肌肉活检发现EDA2R在恶病质癌症（恶病质肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、上消化道癌症）患者中表达水平上调。用EDA（属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族，参与外胚层发育）亚型EDA-A2（EDA2R配体，与EDA2R相互作用）重组蛋白刺激小鼠原代肌管，发现肌肉萎缩相关基因Atrogin1和MuRF1的mRNA表达水平上调，导致肌管直径减小。在小鼠的胫骨前肌（TA）中过表达EDA-A2，也可诱导EDA-A2的表达及肌肉萎缩。以前的研究已表明EDA-A2-EDA2R可激活NFĸB信号传导，故研究者检测了NFĸB信号通路中的因子表达水平变化，包括NIK（NFĸB诱导激酶，NIK对NF-ĸB信号通路至关重要）。结果发现EDA-A2处理导致NIK蛋白水平上调，并特异性地诱导了p105-NFĸB、IĸB和p65-RelA的磷酸化。（见图1）
图1. EDA-A2促进肌肉萎缩并激活肌管中的NFĸB信号。（图片来源于《Nature》杂志）
随后，研究者用表达人NIK的腺病毒转导了原代肌管，发现NIK过表达促进了NFĸB2的加工及Atrogin1、MuRF1的表达，并诱导了原代肌管中的细胞萎缩。用NIK抑制剂B022抑制NIK后，腺病毒转导EDA-A2或LacZ（对照）到小鼠TA中，发现EDA-A2无法刺激原发性肌管萎缩，表明NIK信号在EDA-A2驱动的肌肉萎缩中非常重要。（见图2）
图2. EDA-A2依赖NIK信号来驱动肌肉萎缩。（图片来源于《Nature》杂志）
接着，研究者给WT小鼠和体重正常的EDA2R-KO小鼠同时接种了LLC（Lewis lung carcinoma）肿瘤，EDA2R-KO小鼠的肌肉萎缩明显较轻，但不能防止脂肪量减少。肌肉组织的HE染色显示，与WT小鼠相比，荷瘤EDA2R-KO小鼠的肌纤维横截面积更大。其次，EDA2R-KO小鼠中，Atrogin1、MuRF1和Nik的mRNA表达水平更低，Atrogin1和MuRF1蛋白水平也更低。这些实验结果表明EDA2R对于肿瘤诱导的肌肉萎缩至关重要（见图3）。研究者还构建了骨骼肌特异性NIK敲除小鼠（Myo-NIK-KO），发现Myo-NIK-KO和EDA2R-KO小鼠在肿瘤驱动的肌肉萎缩方面表型相似。
图3. 对于肿瘤诱导的肌肉萎缩，EDA2R-缺乏小鼠肌肉萎缩较轻。
（图片来源于《Nature》杂志）
随后，研究者检测了多种肿瘤诱导细胞因子，以期找到Eda2r基因在癌症恶病质表达上调的原因，发现LLC荷瘤小鼠血浆中OSM表达水平升高，在小鼠TA肌肉中过表达OSM时，Eda2r mRNA水平显著增加。用OSM重组蛋白处理小鼠原代肌管也促进了Atrogin1的表达并导致细胞萎缩。用OSM和EDA-A2联合处理后，检测了OSM靶基因Osmr和Socs3；EDA-A2特异性靶基因MuRF1、Nik、Nfkb2和Relb；OSM-EDA-A2共同靶基因Atrogin1和Ampd3的mRNA水平变化，发现Atrogin1、Ampd3和Osmr的表达有加性效应，证明OSM和EDA-A2以协同加成的方式调节原代肌管中萎缩相关基因的表达。接着，研究者构建了骨骼肌特异性OSMR敲除（Myo-OSMR-KO）小鼠。在接种LLC肿瘤后，WT小鼠表现出明显的体重减轻和肌肉萎缩，Myo-OSMR-KO小鼠没有出现显著的肌肉萎缩。HE染色显示，荷瘤Myo-OSMR-KO小鼠的肌纤维直径比荷瘤对照小鼠宽。在Myo-OSMR-KO小鼠的肌肉中，Atrogin1和MuRF1的mRNA和蛋白水平更低。重要的是，OSMR敲除也抑制了这些样本中Eda2r及其下游靶点表达水平的上调。这些数据表明，OSM-OSMR通路在肿瘤诱导的肌肉萎缩中同样起重要作用，包括EDA2R-NIK信号的激活。（见图4）
图4. OSM诱导肌肉中Eda2r的表达，并且OSMR敲除可以防止肌肉萎缩
（图片来源于《Nature》杂志）
综上，EDA2R-NIK信号以OSM-OSMR依赖的方式介导癌症恶病质相关的肌肉萎缩。这个新发现的分子途径可能可以改善癌症恶病质相关的肌肉萎缩，预防肌肉损失。此外，这项研究可能有益于肌营养不良疾病、肌肉减少症的治疗。但要在临床上取得成功，依然还有很长的路要走。
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