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在后生生物中，细胞竞争作为一种质量控制机制，淘汰不适应的细胞，从而有利于其更健壮的邻居。人类癌症中经常观察到原癌基因（MYC）过表达和Yes相关蛋白（YAP）核聚集现象, 这提示癌细胞可能通过这两种蛋白的活性升高而转化成“优势”竞争者。然而，仅MYC过表达通常不足以引起细胞转化，还可能引发细胞凋亡。而致癌途径如何促进MYC过表达癌细胞的超级竞争状态，以及宿主因子是否调节MYC介导的癌细胞竞争尚不清楚。2023年6月，《Nature》杂志上发表了一篇题为“Reprogramming tumour-associated macrophages to outcompete cancer cells”的文章，在这项研究中，研究者发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以通过饮食或基因重编程来战胜MYC过表达的癌细胞。在TAMs中，非典型吞噬介导的小G蛋白Rag GTPase不依赖mTORC1（雷帕霉素靶点复合体1）信号传导控制TAMs和癌细胞之间的竞争，这定义了一种新的先天性免疫肿瘤抑制途径，可以靶向癌症治疗。

MYC扩增以及编码磷脂酰肌醇激酶（PI3K）的p110a亚基的磷酸肌醇-3-激酶催化α多肽（PIK3CA）基因的功能获得性突变发生在人类乳腺癌的分子亚型中，这类乳腺癌患者特点是无复发，生存期最短。为了研究MYC和PI3K在肿瘤发展中的交叉调节，研究者选用由多瘤病毒中间肿瘤抗原（PyMT）驱动的乳腺癌转基因小鼠为模型，该抗原可以激活PI3K。研究人员发现与对照-PyMT小鼠（对照组）相比，MYC-PyMT小鼠（MYC组）肿瘤发病更早，肿瘤生长更快，这些现象与MYC^hi癌细胞数量增加以及凋亡癌细胞相关。凋亡的癌细胞MYC^lo定位在MYC^hi癌细胞附近，这表明MYC介导了癌细胞竞争。免疫荧光结果显示MYC组的MYC^hi获胜癌细胞代谢活跃，细胞大小较大，这与mTORC1过度激活有关。这些发现表明mTORC1信号传导在促进MYC组中MYC^hi癌细胞的竞争适应性方面发挥了重要作用。在肿瘤侵袭过程中，保存mTORC1活化的MYC^hi获胜癌细胞存在强大的选择压力。（见图1）

研究人员对对照组和MYC组肿瘤样本进行RNA测序，发现与细胞饥饿反应相关的转录本被富集，意味着MYC组癌细胞处于持续的压力下，需要获取氨基酸等营养物质来支持蛋白质合成。接下来，研究者用含有2%蛋白质的等热量低蛋白（LP）饮食和含有15%蛋白质的正常蛋白（NP）饮食分别处理MYC组和对照组小鼠。与正常蛋白（NP）饮食相比，低蛋白（LP）饮食抑制了MYC组的肿瘤生长，研究者发现这与癌细胞中mTORC1信号的减弱有关。与免疫荧光分析一致，流式细胞术显示，与对照组小鼠相比，NP饮食条件下MYC组的肿瘤薄壁定位TAMs数量减少，在LP饮食条件下TAMs重新繁殖，而肿瘤基质定位乳腺组织巨噬细胞（MTMs）或单核细胞数量不受影响。在LP饮食处理的MYC组中，重新繁殖的TAMs细胞大小更大。说明NP和LP饮食在癌细胞中具有与MYC组TAMs相反的mTORC1调节功能，mTORC1的过度激活与TAM的生长和扩展有关。（见图2）

免疫荧光结果显示，在LP饮食处理的MYC组肿瘤的TAMs中检测到核TFE3。为了确定TFEB和TFE3在TAMs中的功能，研究者使用来自Fcgr1-cre-Tfeb ^fl/flTfe3^-/-和对照小鼠的骨髓细胞去重建致命辐射的MYC小鼠，然后用LP饮食处理。研究人员发现TFEB和TFE3的缺失抑制了TAMs中的mTORC1信号传导，MYC组肿瘤中TAMs的生长和扩增也被抑制。癌细胞中的mTORC1信号被增强，低脂饮食诱导的肿瘤抑制作用失效。Raptor缺失抑制了TAM中的p-S6信号和TAMs的生长和扩张，而MYC癌细胞中的mTORC1信号恢复，肿瘤生长恢复。这些发现表明，在低脂饮食条件下，MYC癌细胞中mTORC1信号的丢失和获胜细胞状态不是细胞自主的，而是通过TFEB-TFE3依赖机制依赖于TAMs中mTORC1信号的获得。（见图3）

免疫荧光结果显示，在LP饮食处理的MYC组肿瘤的TAMs中检测到核TFE3。为了确定TFEB和TFE3在TAMs中的功能，研究者使用来自Fcgr1-cre-Tfeb ^fl/flTfe3^-/-和对照小鼠的骨髓细胞去重建致命辐射的MYC小鼠，然后用LP饮食处理。研究人员发现TFEB和TFE3的缺失抑制了TAMs中的mTORC1信号传导，MYC组肿瘤中TAMs的生长和扩增也被抑制。癌细胞中的mTORC1信号被增强，低脂饮食诱导的肿瘤抑制作用失效。Raptor缺失抑制了TAM中的p-S6信号和TAMs的生长和扩张，而MYC癌细胞中的mTORC1信号恢复，肿瘤生长恢复。这些发现表明，在低脂饮食条件下，MYC癌细胞中mTORC1信号的丢失和获胜细胞状态不是细胞自主的，而是通过TFEB-TFE3依赖机制依赖于TAMs中mTORC1信号的获得。（见图4）

研究者通过免疫荧光观察到在LP饮食处理的MYC肿瘤的TAMs中平均检测到三个癌细胞核颗粒，而在NP饮食处理的MYC小鼠中很少观察到TAM吞噬事件。然后构建了Fcgr1-cre-Pikfyve^fl/fl小鼠来诱导巨噬细胞特异性消耗PIKfyve。PIKfyve的消耗减少了LP饮食诱导的H2B-mCherry标记的核颗粒从癌细胞中摄取TAM。研究者对PIKfyve缺陷TAM重建的小鼠，用LP饮食处理后进行免疫荧光检测，发现PIKfyve缺陷的癌细胞不激活由TAMs中PIKfyve缺失引发的mTORC1，肿瘤生长不增强。TAMs中PIKfyve的缺失损害了它们对凋亡细胞和凋亡小体的吞噬，并且在癌细胞中检测到凋亡小体的摄取增强。这表明TAM对MYC肿瘤生长的抑制是由它们的清除功能介导的，并且这些TAMs与癌细胞竞争吞噬介导的营养获取和mTORC1激活，是由TAMs和癌细胞的共同适应程度决定的。

总的来说，这些发现说明癌细胞行为的改变可以从根本上改变TAM从癌细胞同谋到癌细胞竞争对手的分化轨迹和功能状态。利用这种独特的先天免疫肿瘤抑制途径，有望为癌细胞竞争引发的侵袭性恶性肿瘤提供新的免疫治疗。

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