卵巢癌研究新发现
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。大约90%的原发性卵巢恶性肿瘤是上皮性癌。病理学家目前使用的卵巢上皮肿瘤的分类基于肿瘤细胞形态，主要类型为浆液性、子宫内膜样、透明细胞和粘液性。卵巢癌通常被称为“无声杀手”，由于其症状普遍模糊，通常在晚期才被诊断出来，因此很难进行治疗。通过更好的手术和更多的化疗选择，晚期卵巢癌患者的生存率在过去20年中有所提高。但是大多数患有癌症的女性在一线治疗后肿瘤仍会复发，并出现化疗耐药性，最终导致癌症相关死亡。近期，多篇文献报道了卵巢癌相关研究，可能为卵巢癌的诊断和治疗提供帮助。
1. EZH2介导的代谢重组独立于组蛋白甲基转移酶活性促进卵巢癌生长
Zeste增强子同源物2(EZH2)是多梳抑制复合体2(PRC2)的关键催化亚基，在多种肿瘤中过表达并通过催化依赖或非依赖途径发挥致癌作用。然而，其在卵巢癌中的作用尚不完全清楚。中山大学癌症中心华南肿瘤学国家重点实验室Jing Tan团队采用免疫组织化学染色法对105例卵巢癌患者的EZH2和H3K27me3水平进行评估[1]。他们发现EZH2高表达但H3K27me3低表达的卵巢癌患者亚组预后最差，治疗选择有限。诱导EZH2降解而不是催化抑制能显著阻断卵巢癌细胞的增殖和体内外致瘤性。对全基因组染色质和转录组谱的综合分析表明，EZH2不仅在H3K27me3标记的基因组位点上广泛存在，而且在独立于PRC2的启动子上也存在，表明EZH2在卵巢癌中发挥非经典作用。机制上，EZH2转录上调IDH2，通过增强三羧酸循环活性来增强代谢重组(图1)，从而促进卵巢癌的生长。这些数据揭示了EZH2在卵巢癌中的新致癌作用，并通过靶向EZH2的非催化活性确定了卵巢癌的潜在治疗策略。
2. 靶向甲羟戊酸途径通过促进细胞焦亡来抑制ARID1A失活的癌症
ARID1A编码SWI/SNF复合物的一个亚基，在约50%的透明细胞卵巢癌(OCCC)病例中发生突变。美国Wistar研究所免疫学、微环境和转移项目Rugang Zhang团队发现在ARID1A失活的OCCC中，抑制甲羟戊酸途径可通过驱动炎症小体调节免疫调节性细胞焦亡(图2)，从而与免疫检查点阻断(ICB)产生协同作用[2]。SWI/SNF失活下调了甲羟戊酸途径中的限速酶，如HMGCR和HMGCS1，这产生了对ARID1A失活细胞中该途径残留活性的依赖。甲羟戊酸途径抑制剂如辛伐他汀可抑制ARID1A突变型OCCC的生长，但不能抑制野生型OCCC的生长。此外，在由条件性ARID1A失活驱动的遗传OCCC小鼠模型和人源化ARID1A突变来源的OCCC小鼠模型中，辛伐他汀与抗PD-L1抗体有协同作用。他们的数据表明，甲羟戊酸途径的抑制可抑制肿瘤细胞生长，通过促进焦亡来增强抗肿瘤免疫，并可与ICB协同抑制ARID1A突变的癌症。
3. miR-141激活肿瘤-基质相互作用并控制卵巢癌转移前生态位的形成
转移前的生态位是转移定植所必需的，并由肿瘤-间质相互作用决定，但其机制基础仍不完全清楚。香港大学LKS医学院妇产科学系David W. Chan团队发现一种由卵巢癌细胞高度分泌的外体miRNA，Hsa-miR-141-3p(miR-141)，将基质成纤维细胞重编程为促性腺癌相关成纤维细胞，促进转移定植[3]。机制研究表明，miR-141靶向Hippo通路的关键效应分子YAP1，降低核YAP1/TAZ比值，并增强基质成纤维细胞的GROα生成。小鼠模型中Yap1的基质特异性敲除形成了富含GROα的微环境，促进了体内肿瘤定植(图3)，但在卵巢癌细胞中Cxcr1/2缺失后，这种作用被逆转。YAP1/GROα相关性在临床样本中得到了证实，突出了这项研究的临床相关性，并为阻止卵巢癌的转移前生态位形成和转移进展提供了潜在的治疗干预。
参考文献
[1]Chen J, Hong JH, Huang Y, et al. EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):85. (IF=37.3)
[2]Zhou W, Liu H, Yuan Z, et al. Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis. Cancer Cell. 2023;41(4):740-756.e10. (IF=50.3)
[3]Mo Y, Leung LL, Mak CSL, et al. Tumor-secreted exosomal miR-141 activates tumor-stroma interactions and controls premetastatic niche formation in ovarian cancer metastasis. Mol Cancer. 2023;22(1):4. (IF=37.3)
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