青光眼研究新进展
青光眼是一种以视网膜神经节细胞进行性变性为特征的视神经病变。青光眼影响着全世界7000多万人，是世界上不可逆转失明的主要原因之一。青光眼在严重之前可能一直没有症状，因此受影响的人数很可能远高于已知的发病人数。青光眼可分为两大类：开角型青光眼和闭角型青光眼，这两种都可能是原发性疾病。继发性青光眼可能由创伤、某些药物、炎症、肿瘤、色素分散或假性剥落等情况引起。目前可用的治疗方法无法逆转青光眼对视觉系统的损害。然而，早期诊断和治疗可以防止疾病的进展。近期，多篇文献报道了青光眼相关研究，可能为该疾病的预防和治疗提供帮助。
1. 多性状全基因组关联分析确定了数百个青光眼风险基因座
青光眼是一种高度遗传的人类疾病。由于青光眼的大部分遗传性仍然无法解释，澳大利亚QIMR伯格霍夫医学研究所统计遗传学实验室Xikun Han团队对欧洲血统的参与者进行了一项大规模的多性状全基因组关联研究，将原发性开角型青光眼及其两个相关性状相结合，以显著提高遗传发现能力[1]。他们通过采用多祖先方法进一步将独立风险位点的数量增加到312个。利用多组学数据集，他们确定了许多潜在的可药用基因(表1)，包括可能通过视神经发挥作用的神经保护靶点。这是青光眼的一个关键进展，因为所有现有药物都只针对眼压。他们还发现了原发性开角型青光眼与其他复杂性状的新关联，包括许多免疫相关疾病。这些发现为青光眼的发病机制提供了见解，并有助于开发治疗这种常见失明原因的新药。
2. 基质金属蛋白酶-3介导的青光眼基因治疗
青光眼患者治疗依从性的实质性问题仍然存在，高达10%的患者对治疗产生耐药性，使他们面临永久性视力丧失的风险。青光眼的主要危险因素是眼压升高，这是由房水分泌和通过常规流出途径流动阻力之间的平衡调节的。爱尔兰都柏林圣三一学院Smurfit遗传学研究所Matthew Campbell团队发现腺相关病毒9(AAV9)介导的基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的表达可以在两种青光眼小鼠模型和非人灵长类动物中增加房水流出量[2]。在非人类灵长类动物中，AAV9对角膜内皮的长期转导是安全且耐受性良好的(图1)。进一步地，他们发现MMP-3同样可以增加供体人眼的房水流出量。总的来说，这些数据表明，基于基因治疗的方法可以更容易地治疗青光眼，为临床试验的提供帮助。
3. 病理性高眼压扰乱正常的铁稳态，导致青光眼视网膜神经节细胞铁死亡
青光眼可导致视网膜神经节细胞(RGC)死亡和永久性视力受损。病理性高眼压(phIOP)是青光眼期间视力受损的主要原因。然而，单独控制phIOP并不能完全防止青光眼RGC的损失，其潜在机制仍然难以捉摸。中南大学湘雅医院眼科中心Xiaobo Xia团队通过分析外周血清中的游离铁水平，发现急性原发性闭角型青光眼(最典型的伴有phIOP损伤的青光眼)患者的铁含量高于健康人群[2]。核受体辅激活因子4(NCOA4)介导的铁蛋白重多肽1(FTH1)的降解对于phIOP损伤视网膜中的铁代谢至关重要。体内NCOA4敲低抑制了FTH1的降解并降低了视网膜亚铁水平。phIOP诱导的亚铁升高导致促铁死亡因子的显著积累和抗铁死亡因子的耗竭，并导致RGC铁死亡。去铁酮经口服后可通过血视网膜屏障，螯合phIOP损伤视网膜内异常升高的亚铁，从而抑制RGC铁死亡，保护视觉功能(图2)。这项研究揭示了NCOA4-FTH1介导的铁代谢紊乱和铁死亡在青光眼RGC中的作用。
参考文献
[1]Han X, Gharahkhani P, Hamel AR, et al. Large-scale multitrait genome-wide association analyses identify hundreds of glaucoma risk loci. Nat Genet. 2023;55(7):1116-1125. (IF=41.307)
[2]O'Callaghan J, Delaney C, O'Connor M, et al. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3)-mediated gene therapy for glaucoma. Sci Adv. 2023;9(16):eadf6537. (IF=12.067)
[3]Yao F, Peng J, Zhang E, et al. Pathologically high intraocular pressure disturbs normal iron homeostasis and leads to retinal ganglion cell ferroptosis in glaucoma. Cell Death Differ. 2023;30(1):69-81. (IF=12.067)
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