武汉云克隆科技股份有限公司

焦虑症以持续焦虑情绪、紧张或惊恐不安为主要表现，或伴有自主神经功能紊乱、肌肉紧张、躁动不安等临床症状。焦虑症可分为广泛性焦虑症、惊恐障碍、分离焦虑障碍、社交恐惧症、广场恐惧症和特定恐惧症等。根据2020年国家卫健委统计数据显示，我国焦虑症患病率在5%左右。随着现代社会压力的增加，焦虑症的发病率在不断升高，你是否也焦虑（过）呢？本文将对焦虑症部分最新相关研究进行阐述，以期为焦虑症病理机制挖掘及治疗手段研发助力。

1、自然杀伤（NK）细胞和先天淋巴样细胞1（ILC1）调节焦虑样行为和记忆

众所周知，中枢神经系统和免疫系统之间存在双向通信和相互调节，但其机制尚未完全明确。在健康状态下的中枢神经系统中存在NK细胞，NK细胞的数量和表型在不同的病理条件下会发生变化。使用针对NK1.1的阻断抗体（aNK1.1）对小鼠ILC1/NK细胞进行消耗，增加了小鼠在高架十字迷宫测试的开放臂中的探索时间，以及在旷场实验中央格花费的时间，表明减少小鼠ILC1/NK细胞后，对开放空间的焦虑样反应减少，探索行为增加（见图1）。说明NK细胞和ILC1可积极调节神经元功能，进一步探讨作用机制，发现ILC1/NK细胞衍生的IFN-γ和乙酰胆碱（ACh）参与小鼠焦虑样和记忆相关的特定脑回路的调节，IFN-γ在非空间记忆的形成中发挥作用，调节大脑皮层γ-氨基丁酸（GABA）神经元神经传递的频率，ACh参与调节焦虑样行为。该研究发现了先天免疫细胞在生理条件下的未知神经调节作用。

                                                                                                                      图1  ILC1/NK细胞对小鼠行为的影响

                                                                                                                  （图片源自《Nature Communications》杂志）

2、miR-483-5p靶向调控Pgap2缓解应激后焦虑样行为

严重或长时间的压力常常会导致神经元的平衡紊乱，引发生理和行为异常，焦虑水平升高。已有研究表明，大脑杏仁核对应激诱发的焦虑发展至关重要。海马、下丘脑和皮质收集周围环境的空间和感觉信息，传输到杏仁核基底外侧区（BLA）。应激相关的神经元计算后传输至中央杏仁核（CeA）和终纹床核（BNST），CeA和BNST将情绪相关的神经信号传递到负责行为反应表达的下游脑中心，进而表现出风险回避、社交回避、低摄食量、血压和心率增加等焦虑样状态。研究发现，束缚应激后，miR-483-5p在小鼠杏仁核神经元突触中高表达，并直接抑制三个应激相关基因：Pgap2、谷胱甘肽过氧化物酶3（Gpx3）和微管微丝交联因子1（Macf1）。将表达miR-483-5p的慢病毒注射到小鼠BLA中，小鼠进入高架十字迷宫开放臂中的次数增加约40%，即焦虑样行为减少。抑制小鼠BLA中Pgap2表达，进去迷宫开放臂的次数也增加了，与过表达miR-483-5p作用一致，即阻止了小鼠应激后焦虑样行为的发展（见图2）。该研究发现miR-483-5p/Pgap2通路的激活具有减少焦虑的作用，为开发针对人类复杂精神疾病的抗焦虑疗法提供巨大的潜力。

                                                                                                                图2  miR-483-5p在小鼠BLA中的表达通过抑制Pgap2基因缓解焦虑

                                                                                                                       （图片源自《Nature Communications》杂志）

3、BNST中去乙酰化酶sirituin 1（SIRT1）调节焦虑

已有临床报道强调了SIRT1与焦虑症之间的关系，但其在焦虑障碍发病机制中的确切作用尚不清楚。研究发现，采用慢性应激诱发焦虑小鼠模型后，小鼠BNST中SIRT1表达降低，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）表达增加，当药理学激活或腺病毒过表达干预焦虑小鼠BNST中SIRT1表达水平后，小鼠焦虑性行为缓解，CRF表达下调（见图3）。研究其机制，发现SIRT1通过直接与糖皮质激素受体（GR）共伴侣FK506结合蛋白5（FKBP5）相互作用并去乙酰化，诱导其与GR分离，从而增强GR介导的CRF转录抑制机制，最终下调CRF表达。总之，该研究突出了SIRT1在小鼠BNST中的抗焦虑作用，这可能为治疗与应激相关的焦虑障碍开辟了新的治疗途径。

                                                                                                                          图3  上调BNST中SIRT1表达水平对焦虑小鼠模型的影响

                                                                                                                               （图片源自《Molecular psychiatry》杂志）

社会不断进步，信息不断发达，焦虑的形式也变得更加多种多样：中年焦虑、家庭焦虑、职业焦虑、健康焦虑、外貌焦虑、消费焦虑、信息焦虑、教育焦虑……焦虑无处不在，焦虑无孔不入。今年4月份的一项研究显示，ChatGPT 3.5在人类常用的焦虑症测试问卷中获得了较高分数，提示ChatGPT 3.5被诱导进入焦虑情景后，产生了特定的决策判断和偏见行为，这是否意味着AI有可能经过训练患上焦虑症？若AI经过专业训练之后能够患上焦虑症，将会帮助医生更好地了解焦虑症的表现，分析背后的相关因素，为找出更多更好的预防、治愈方法打开新思路。

云克隆可提供上述研究中涉及到的动物模型：

1、焦虑模型：用高架十字迷宫研究动物焦虑状态

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-anxiety-DSI542Mu01.html

2、慢性应激抑郁模型：CUMS法不可预知刺激导致抑郁

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Chronic-Stress-Depression-DSI704Ra01.html

同时，云克隆开发了上述研究中涉及到的相关靶标产品，靶标及核心货号如下，供参考：

<table cellspacing="0" height:33px">