靶向衰老机制延缓衰老延长健康寿命
死亡率的下降和人类平均寿命的延长使世界人口结构向老龄化转变。预计到2050年，全球60岁以上人口将超过20亿。这种转变最初源于对传染病和心血管疾病的有效治疗。然而，年龄是慢性疾病的主要风险因素，包括心血管、恶性和神经退行性疾病。健康地活到人类寿命结束的高龄个体是罕见的，并且人类寿命存在限制。衰老不可避免地会随着时间的推移在所有生物体中发生，表现在分子、细胞、器官和生物体水平上，并受到遗传、表观遗传和环境影响。延缓衰老进而延长健康寿命是从古至今的研究热点。近期，多篇文献报道衰老机制相关研究，可能为延缓衰老提供帮助。
1. 物种间和物种内部不同的寿命机制及其与衰老的关系
物种内部和不同物种的寿命各不相同，但其控制的一般原则仍不清楚。哈佛医学院布里格姆妇女医院医学部遗传学系Vadim N. Gladyshev团队对41种哺乳动物进行了多组织RNA-seq分析，确定了长寿特征，研究了它们与衰老转录组生物标志物的关系，并建立了延长寿命的干预措施[1]。通过综合分析揭示了物种内部和物种之间共享的长寿机制，包括IGF1表达下调和线粒体翻译基因上调，以及独有的特征，包括先天免疫反应和细胞呼吸的独特调控(图1)。长寿物种的特征与年龄相关的变化呈正相关，并且富含进化上古老的必需基因，涉及蛋白质水解和PI3K-Akt信号传导。延长寿命的干预措施抵消了衰老模式，影响了年轻、易变的能量代谢基因。通过使用已发现的寿命和衰老特征，他们确定了几种小鼠健康寿命和寿命延长的候选药物，包括慢性缺氧、肝细胞特异性Keap1敲除、KU0063794、AZD8055、GDC-0941和抗坏血酸棕榈酸酯。其中，KU0063794显著延长了老年C57BL/6小鼠的健康寿命。这项研究揭示了物种内和物种间普遍而独特的寿命调节策略，并为发现寿命干预措施提供了工具。
2. 饥饿对神经元组蛋白修饰减缓果蝇衰老的影响
饥饿是一种古老的驱动力，然而这种压力的分子性质以及它们如何调节生理是未知的。密歇根大学分子与综合生理学和老年医学中心S. D. Pletcher团队发现饥饿可以调节果蝇的衰老[2]。支链氨基酸(BCAA)的限制或饥饿促进神经元的激活诱导饥饿状态，尽管增加了进食量，但这种饥饿状态延长了寿命(图2)。神经元组蛋白乙酰体的改变与BCAA限制有关，抑制这些改变可消除BCAA限制对增加进食量和延长寿命的影响。饥饿通过组蛋白变体H3.3急剧增加摄食，而长时间的饥饿可能降低了饥饿设定点，从而对衰老产生有益的影响。这提示长期饥饿可能改变了食欲调节的设定点，这种适应可能是衰老过程减缓的重要组成部分。
3. 一种合成的基因振荡器可减缓细胞衰老
合成生物学使基因网络的设计能够赋予特定的生物功能，然而，合理地设计像长寿这样复杂的生物特征仍然是一个挑战。在酵母细胞衰老过程中，一个自然存在的开关决定了核仁或线粒体衰退的命运。美国加州大学圣地亚哥分校分子生物系Nan Hao团队重新连接了这种内源性的开关，以设计一个自主的遗传时钟，在单个细胞的核仁和线粒体衰老过程之间产生持续的振荡[3]。这些振荡通过延迟由染色质沉默的丧失或血红素的耗竭引起的衰老来延长细胞寿命(图3)。这项研究证明了合成生物学在重新编程细胞衰老过程中的成功应用，并可能为设计合成基因回路以有效提高更复杂生物体的寿命奠定基础。
参考文献
[1]Tyshkovskiy A, Ma S, Shindyapina AV, et al. Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell. 2023;186(13):2929-2949.e20. (IF=64.5)
[2]Weaver KJ, Holt RA, Henry E, Lyu Y, Pletcher SD. Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila. Science. 2023;380(6645):625-632. (IF=56.9)
[3]Zhou Z, Liu Y, Feng Y, et al. Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science. 2023;380(6643):376-381. (IF=56.9)
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