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2023年8月31日，法国蔚蓝海岸大学尼斯癌症与衰老研究所Dmitry V. Bulavin团队在《Nature Cell Biology》上发表题为“p16^High senescence restricts cellular plasticity during somatic cell reprogramming”的文章，他们的研究表明p16^High衰老细胞的存在限制了细胞的可塑性，而它们的耗竭可以促进细胞重编程过程中的全能样状态和组织病理学组织再生。

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开发相关疗法以逆转衰老和延长寿命是随着人口老龄化而不断加剧的研究热点。利用四种山中重编程因子诱导的重编程可以抵消体内衰老的迹象，并延长患有过早衰老疾病的小鼠的寿命。然而，由于衰老细胞表观基因组的深刻变化、持续的慢性炎症、严重的组织纤维化和其他与年龄相关的衰弱状况，表观遗传重编程及其对逆转衰老的影响可能会在完全衰老的组织中显著减弱甚至消失。衰老细胞的持续积累是衰老诱导的组织退化的关键驱动因素之一，而去除一些衰老细胞在改善几种与年龄相关的疾病和延长小鼠寿命方面显示出巨大的前景。衰老细胞是在胚胎早期发育过程中发现的，初步观察表明它们在体外体细胞重编程中起负作用。然而，重编程如何与衰老相互联系仍然有待研究。

在这项研究中，为了剖析衰老在诱导多能干细胞(iPS)重编程中的作用，作者使用遗传和化学方法去除p16^High细胞。他们发现，去除p16^High衰老细胞可以实现高度甲基化依赖的表观遗传学重塑，以支持更大的细胞可塑性。在衰老缺陷背景下出现的iPS细胞系表达了许多具有实验全能性特征的2细胞样细胞(2CLC)标记物，容易形成具有植入能力的卵裂球，并在桑椹胚聚集后形成胚胎和胚胎外谱系。p16^High衰老细胞对iPS细胞重编程的影响似乎与S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)水平的负调控有关。烟酰胺N-甲基转移酶的衰老依赖性调节是控制重编程过程中SAM水平的关键机制，这是2C基因表达和获得胚胎外潜能所必需的。他们进一步研究了体内诱导的逆转衰老。四种山中重编程因子诱导的重编程未能逆转衰老诱导的肝脏组织病理学变化。然而，通过将诱导的重编程与p16^High细胞的去除相结合，可以显著恢复血管内皮网络的活力并减少老年小鼠的肝纤维化。

综上所述，这些结果表明去除p16^High衰老细胞不仅增强了体细胞的重编程，使其进入全能状态，而且协同重编程因子作用能够诱导器官水平上的衰老逆转。