靶向肠道微生物改善代谢相关疾病
肠道微生物群是生活在人类和动物消化道中的一个复杂的微生物群落，可以在与宿主相互作用时合成各种代谢产物，对宿主健康产生积极或消极影响。肠道细菌可以将纤维素、半纤维素、抗性淀粉、果胶、低聚糖和木质素等不易消化的碳水化合物代谢为乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸。同时微生物群还在维生素合成中发挥着重要作用，如生物素、硫胺素、钴胺素、核黄素、尼古丁和泛酸，以及维生素B和K。在过去二十年中获得的观察结果表明，肠道微生物群可能有助于人类宿主的代谢健康，并且在异常情况下，有助于各种常见代谢紊乱的发病机制，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心脏代谢疾病和营养不良。近期，多项研究讨论了肠道微生物群和衍生的微生物化合物对健康宿主的代谢或常见代谢疾病的影响，可能为相关疾病的治疗提供帮助。
1. 狄氏副拟杆菌利用膳食菊粉通过其代谢产物十五烷酸抑制非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂性肝病的一种严重形式，以肝脏炎症和脂肪堆积为特征。膳食干预，如纤维，已被证明可以通过肠道微生物群缓解小鼠的这种代谢紊乱。香港中文大学李嘉诚健康科学研究消化疾病国家重点实验室Jun Yu团队研究了肠道微生物群通过膳食纤维改善小鼠NASH的机制作用[1]。他们发现可溶性纤维菊粉比不溶性纤维纤维素更有效地抑制小鼠NASH的进展，如减少肝脏脂肪变性、坏死性炎症、气球化和纤维化。他们采用稳定同位素探测追踪在NASH进展过程中13C-菊粉在肠道细菌和代谢物中的代谢流程。基因组测序结果显示，狄氏副拟杆菌富含13C-菊粉。狄氏副拟杆菌利用菊粉产生了十五烷酸，一种奇链脂肪酸，对小鼠NASH有保护作用。在机制上，菊粉、狄氏副拟杆菌或十五烷酸可以恢复NASH模型中的肠道屏障功能(图1)，从而降低血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。总的来说，这表明肠道菌群成员可以利用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢性疾病。
图1.菊粉、狄氏副拟杆菌和十五烷酸可恢复肠道屏障功能
2. 肠道微生物群通过长链非编码RNA Snhg9重新编程肠道脂质代谢
肠道微生物群调节哺乳动物的脂质吸收、代谢和储存。美国得克萨斯大学西南医学中心免疫学系Lora V. Hooper团队报道，微生物群通过抑制小肠上皮细胞中长非编码RNA(lncRNA)Snhg9(小核仁RNA宿主基因9)的表达，重新编程小鼠的肠道脂质代谢[2]。他们利用RNA测序技术，比较了无菌小鼠和带有典型肠道细菌的“常规”小鼠小肠中的基因表达，进而锁定了一个名为Snhg9的基因。Snhg9通过将过氧化物酶体增殖物激活受体g(PPARg)抑制剂sirtuin 1从细胞周期和凋亡调节因子2(CCAR2)中解离，抑制PPARg的活性，PPARg是脂质代谢的中心调节因子。在常规小鼠肠上皮中过表达Snhg9会损害脂质吸收，减少体脂，并防止饮食性肥胖(图2)。肠道微生物群通过对骨髓细胞和3型固有淋巴样细胞的免疫调节抑制Snhg9的表达。这些结果可以为通过靶向Snhg9和微生物群治疗代谢性疾病提供策略。
图2. Villin-Snhg9转基因小鼠减少脂质吸收，并保护其免受高脂肪饮食引起的代谢紊乱
3. 全胃肠外营养通过改变肠道微生物组损害葡萄糖代谢
全胃肠外营养(TPN)可导致并发症，如葡萄糖代谢紊乱。虽然TPN与肠道功能、肠道屏障和粘膜免疫受损有关，但肠道微生物组与TPN相关的葡萄糖代谢障碍之间的关系仍有待探索。南京大学医学院金陵医院普通外科Xinying Wang团队对一项包含256名2型肠衰竭患者的队列研究发现，提供>80%总能量的肠外营养可诱导胰岛素抵抗和更高的并发症风险[3]。使用各种雄性小鼠模型，他们证明了乳酸杆菌和吲哚-3-乙酸(IAA)水平的变化是这些并发症的基础。TPN处理的小鼠和研究队列参与者的乳酸杆菌和IAA水平降低，而乳酸杆菌的丰度与胰岛素抵抗和血清脂多糖水平呈负相关。此外，IAA通过上调Gcg表达和增加干细胞对L细胞的分化，激活芳烃受体并增加胰高血糖素样肽-1的分泌(图3)。利拉鲁肽，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，可以完全预防TPN诱导的小鼠葡萄糖代谢紊乱。这项研究强调，补充GLP-1并操纵肠道微生物群及其代谢产物可能是预防TPN诱导的糖代谢紊乱及其并发症的有效治疗策略。
图3. 吲哚/AhR信号的失活抑制GLP-1的产生，AhR配体可以通过多种途径影响L细胞分泌GLP-1的能力
参考文献
[1]Wei W, Wong CC, Jia Z, et al. Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid. Nat Microbiol. 2023;8(8):1534-1548. (IF=28.3)
[2]Wang Y, Wang M, Chen J, et al. The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9. Science. 2023;381(6660):851-857. (IF=56.9)
[3]Wang P, Sun H, Maitiabula G, et al. Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome. Nat Metab. 2023;5(2):331-348. (IF=20.8)
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