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细胞侵入性死亡（Entosis）是2007年提出的一种非凋亡细胞死亡方式。这种死亡方式的特征是一个活细胞（内化细胞）主动侵入另一个邻近的同类型活细胞（宿主细胞）形成CIC（cell-in-cell）结构。Entosis的诱因包括锚定独立性、异常增殖和代谢应激等。细胞粘附和细胞骨架重排途径（如肌球蛋白、RhoA和ROCK）以及其他信号分子和调节因子（如CDC42）在调节Entosis中发挥重要作用。Entosis内外两个细胞的命运有多种可能性（图1），内化细胞最常见的命运是死亡，通过宿主细胞溶酶体途径介导内化细胞死亡，而小部分内化细胞能在宿主细胞内存活，被重新释放，还有些能在宿主细胞内完成分裂增殖。

图1. Entosis过程中内外细胞的命运

（图片来自《Cancers》）

Entosis在癌症中广泛存在

Entosis是肿瘤细胞中普遍存在的细胞生理现象，在多种癌症中都有观察到，包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、头颈部和肺小细胞癌等。Entosis在液体来源的样品中尤为常见，例如胸腔积液、腹水（小鼠埃立克腹水癌）、尿液和转移性乳腺癌渗出液等。

Entosis对于肿瘤的双重作用

2020年发表在《Elife》的研究发现，基质去粘连或异常有丝分裂可触发Entosis。有丝分裂引发的Entosis与细胞分裂过程中细胞去粘连和变圆有关，可通过抑制Cdc42或Rap1或通过前中期阻滞来诱导。RhoA可驱动ROCK依赖性肌球蛋白的激活来诱导Entosis的发生，其在基质去粘连和有丝分裂诱导的Entosis中都具有重要作用。无论触发机制如何，Entosis都能促进内化细胞死亡和宿主细胞获取营养以及多核化。从内化细胞的角度来看，Entosis是肿瘤细胞间的“自相残杀”，可通过驱动内化细胞死亡来抑制肿瘤细胞生长，但是同样的过程从宿主细胞的角度来看，Entosis具有促肿瘤作用。一方面内化细胞可为宿主细胞提供营养物质，另一方面Entosis可以破坏宿主细胞分裂，有可能导致基因组不稳定，从而促进肿瘤进展。（图2）

图2. Entosis的诱因及对于肿瘤的双重作用

（图片来自《Elife》）

Entosis与肿瘤细胞免疫逃逸

肿瘤细胞能够以多种方式逃避免疫系统的攻击，近期的研究发现肿瘤细胞能够以CIC的结构在化疗中存活。将不同肿瘤细胞系（乳腺癌细胞、结直肠癌细胞、黑色素瘤细胞等）与激活的T细胞进行体外培养，当T细胞被激活时，肿瘤细胞会进入其他肿瘤细胞内，形成CIC结构，从而为内化的肿瘤细胞提供了物理屏障，阻隔了T细胞释放的毒性因子（穿孔素和颗粒酶B等），帮助肿瘤细胞免疫逃逸。一段时间后，内化的肿瘤细胞还能恢复单个细胞结构，并保持免疫原性，可诱导癌症复发。

Entosis与癌症的不良预后

Entosis也与多种癌症的不良预后有关。最近发表在《Gastroenterology》的研究发现胰腺导管腺癌（PDAC）中CIC的主要形式为Entosis，其与肿瘤侵袭性和不良预后相关（图3）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果表明癌细胞可利用Entosis产生高度侵袭性的亚群，内生形成细胞中几种致癌基因均呈上调表达，在体外和体内表现出更高的致癌特性。另外研究中发现一种Entosis相关基因—神经上皮细胞转化基因1（NET1）在PDAC进展中起着关键作用，并与不良预后密切相关。

图3. Entosis促进PDAC进展的机制

（图片来自《Gastroenterology》）

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往期回顾

细胞死亡与癌症（一）

细胞死亡与癌症（二）

细胞死亡与癌症（三）

细胞死亡与癌症（四）

细胞死亡与癌症（五）