呼吸道合胞病毒感染的预防和治疗：最新研究成果揭秘！

2023-12-11

呼吸道合胞病毒(RSV)是肺炎病毒科的一种负义单链RNA病毒，具有季节性流行病传播模式。RSV具有高度传染性，是全球呼吸道感染的主要原因。尽管在大多数情况下，疾病是轻微的，但脆弱人群，如年幼的婴儿、患有慢性心脏病或肺病、免疫系统减弱以及65岁以上的老年人，可能会经历更严重的疾病过程。与RSV感染带来的巨大疾病负担一致，已经有大量关于RSV复制、发病机制和传播的信息得到阐明。然而，预防和治疗RSV感染的策略相对缺乏。近期，多篇文献报道了RSV的中和抗体和疫苗相关研究，可能为RSV的预防和治疗提供帮助。

1. 抗体效应功能与对RSV的保护有关

RSV黏附蛋白G、融合蛋白F的抗体通过多种机制提供保护作用，包括中和和利用Fc介导的效应功能。在新的候选疫苗中，基于人腺病毒26型(Ad26)载体的疫苗表达了稳定的RSV-preF蛋白(F蛋白融合前构象)，已被证明可以诱导大量和持久的RSV-F特异性抗体并发挥中和作用。然而，单独的中和作用是否与保护作用有关尚不清楚。美国麻省理工学院MGH拉贡研究所Galit Alter团队全面分析了Ad26-RSV-preF疫苗诱导的抗体对RSV-F和G抗原的反应，并确定了免疫的抗体相关性^[1]。与自然观察到的免疫相比，Ad26疫苗接种诱导了实质性的RSV-F特异性体液免疫反应，其特征是IgG滴度显著升高、中和、Fc糖基化改变和Fc效应器功能增强。对感染的保护与调理吞噬功能有关，这是由IgA和差异糖基化的RSV特异性IgG谱驱动的(图1)。此外，能够选择性募集效应功能的Fc修饰单克隆抗体在RSV小鼠模型中显示出显著的抗病毒控制作用。这些数据表明IgG驱动的Fc功能和IgA介导的中和抗体活性之间的协作是免疫的关键机制。

2. 识别保守结构的抗体有效地交叉中和RSV和人偏肺病毒

尽管RSV和人偏肺病毒(hMPV)的F蛋白的氨基酸同源性相对较低，但已经鉴定出了识别RSV和hMPV F蛋白的广泛中和抗体。这种交叉反应性抗体有可能对RSV和hMPV感染提供保护，并抵抗病毒株变异的逃逸。美国范德比尔特大学医学中心范德比尔特疫苗中心James E. Crowe Jr.团队从单个人类供体中分离并鉴定了一组识别hMPV或RSV F蛋白的抗体，并鉴定了一种识别抗原位点III的强效交叉中和抗体(RSV-199)^[2]。RSV-199可中和9种不同的RSV A、RSV B、hMPV A2或hMPV B2菌株，其总效价与RSV特异性抗体相当。接下来，他们测定了确定了RSV-199与RSV F三聚体、hMPV F单体以及hMPV F二聚体结合的冷冻电镜结构。这些结构揭示了RSV-199主要通过CDR1、CDR2识别保守表位，CDR3进一步锚定抗原。而且，RSV-199围绕CDR1/CDR2支点旋转，使得CDR3能够重新调整方向。此外，RSV-199对棉鼠的RSV A和B株以及hMPV提供了增强的保护(图2)。这些发现突出了RSV-199广泛中和的机制和治疗潜力。

3. 合理设计RSV疫苗高免疫原性F蛋白抗原

RSV的F蛋白是疫苗开发的关键抗原，其融合前构象是最有效的中和抗体的靶点。美国辉瑞公司疫苗研发中心Kena A. Swanson团队利用结构分析、计算蛋白质工程和高通量诱变等技术设计具有更强的构象稳定性和免疫原性的RSV preF免疫原^[3]。在筛选了近400个工程F构建体后获得了优化的疫苗抗原(图3)。通过体外和体内表征研究，他们发现优质preF构建体847在预融合构象中更稳定，在棉鼠中引起的血清中和效价比DS-Cav1高10倍。将847的稳定突变引入两个主要呼吸道合胞病毒亚群A和B菌株的F糖蛋白主链上，用这些抗原制备的二价疫苗对棉鼠进行免疫可完全保护其免受RSV的攻击。此外，在两项关键的3期疗效试验中，由此产生的二价RSV preF研究疫苗被证明对RSV疾病有效。

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参考文献

[1]Bartsch YC, Cizmeci D, Kang J, et al. Antibody effector functions are associated with protection from respiratory syncytial virus [J]. Cell. 2022;185(26):4873-4886.e10. (IF=64.5)

[2]Wen X, Suryadevara N, Kose N, et al. Potent cross-neutralization of respiratory syncytial virus and human metapneumovirus through a structurally conserved antibody recognition mode [J]. Cell Host Microbe. 2023;31(8):1288-1300.e6. (IF=30.3)

[3]Che Y, Gribenko AV, Song X, et al. Rational design of a highly immunogenic prefusion-stabilized F glycoprotein antigen for a respiratory syncytial virus vaccine [J]. Sci Transl Med. 2023;15(693):eade6422. (IF=17.1)