肺炎来袭，多吃西蓝花有助于预防肺部感染
近期，流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体等呼吸道病毒导致的呼吸道疾病在全国多省市呈蔓延趋势。世界卫生组织也对此事表示关注，并于11月22日正式要求中国卫生当局提供有关呼吸道疾病和儿童肺炎聚集病例的详细信息。11月27日，《Nature》杂志也发文报道了中国此轮儿童肺炎的流行情况，并对肺炎流行背后的原因进行了讨论。冬季是呼吸道疾病的高发季节，加强个人卫生、开窗通风等日常防护措施均可有效降低肺部感染等呼吸道疾病的发生风险。除了日常防护之外，多摄入某些蔬菜是否能预防肺部感染呢？答案是肯定的。近期一篇发表在《Nature》上的文章为我们提供了科学依据。2023年8月16日，英国弗朗西斯·克里克研究所在《Nature》上发表了题名为“Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption inviral infection”的文章，揭示萝卜、西蓝花等十字花科的蔬菜中含有的天然分子芳香烃受体（AHR）有助于维持肺部的健康屏障并缓解感染。
研究人员通过一系列小鼠和细胞系模型检测了AHR分子在肺部细胞的表达情况，发现在CD31+的肺内皮细胞、II型肺泡细胞和气道上皮细胞中高表达。针对小鼠肺部的RNA荧光原位杂交结果显示，在大血管和肺泡毛细血管网的内皮细胞中也可发现AHR信号（图1）。
图1 肺内皮细胞AHR信号增加
（图片来自《Nature》杂志）
为了评估成人肺组织AHR分子的转录水平，研究人员分离了不同的肺细胞群，定量qPCR结果显示，分离的CD31+肺内皮细胞的AHR和细胞色素P450家族成员1A1（Cyp1a1）的转录水平显著高于免疫细胞和其他细胞，这与小鼠肺部观察到的结果一致。在气道上皮中也检测到AHR mRNA的表达，但并没有检测到Cyp1a1的转录。为了明确肺内皮细胞中AHR信号的增加是否会影响肺部屏障功能，研究人员用流感A病毒（X31）感染野生小鼠和Cyp1b1基因敲除（Cyp1-/-）小鼠，并对小鼠肺部损伤状况进行评估。既往研究已证实，Cyp1介导的配体代谢是抑制AHR信号传导的重要负反馈机制，Cyp1缺失使得AHR配体无法被代谢，配体会逐渐累积，促进AHR信号转导。研究人员在感染第6天收集肺泡灌洗液进行分析，结果显示Cyp1-/-小鼠对病毒感染引起的肺部屏障渗透具有更好的抵抗力（图2）。和野生型小鼠相比，Cyp1-/-小鼠的总体细胞数量、红细胞数量与野生型对照组相比，这些小鼠的总细胞和红细胞数量减少，肺空腔内免疫细胞浸润减少，这也与其肺损伤标志物减少的结果一致。在病毒载量相同的情况下，Cyp1-/-小鼠的肺保护作用增强，Cyp1-/-小鼠肺损伤的减少与感染后发病率的降低和生存期的增加也相一致。研究人员还观察到，流感病毒感染的Cyp1-/-小鼠肺部的促炎反应显著降低，具体表现为肺部免疫细胞募集水平降低，感染早期的IFNa、IFNb、IFNg产生减少，肺泡灌洗液中促炎细胞因子和趋化因子（IL6、IP10、CCL2、CCL7、CCL5、IL22）浓度相对较低，肺实质中免疫细胞分布减少。以上结果表明，肺部保护作用增强是由AHR信号传导所引发的疾病耐受机制，而不是对病毒免疫水平的改变。
图2 内皮中的AHR信号可防止病毒感染后的肺血管渗漏
（图片来自《Nature》杂志）
为了从机制上理解内皮特异性AHR活性是如何介导在肺中的保护作用，研究人员对不同感染状态的野生型小鼠和内皮特异性敲除AHR小鼠（ECΔAHR）分离得到的肺内皮细胞进行了转录组测序分析，结果显示，AHR信号呈现预期中下调；相较于WT对照组小鼠，ECΔAHR小鼠的基因表达谱所受干扰更小。在稳态条件下，内皮特异性AHR缺失对肺上皮细胞基因表达几乎没有影响；流感病毒感染后，ECΔAHR小鼠上皮细胞的转录谱明显发生变化，上皮细胞的增殖和细胞间信号传导失调。基因富集分析结果显示，在缺乏AHR表达的情况下，内皮细胞出现屏障破坏、血管损伤、炎症信号增加。基因表达谱的变化验证了内皮细胞中AHR信号传导在保护呼吸道上皮过程中的关键作用，血管系统中的AHR活性可以防止内皮应激和屏障破坏，同时也可以缓和流感病毒感染后气道上皮细胞中发育异常的角化和凋亡特征。AHR表达缺失影响最为显著的是Apelin信号通路。Apelin是一种内皮细胞产生的内源性血管活性肽，通过Apelin受体（APLNR）参与调控血管功能的调节，Apelin及其受体APLNR的表达仅限于肺中的内皮细胞。为了测试APLNR治疗是否能预防流感诱导的肺血管渗漏，研究人员对感染的WT小鼠和ECΔAHR小鼠使用外源性Apelin。Apelin治疗显著降低了流感病毒感染的WT小鼠的肺损伤和血管渗漏，但在ECΔAHR小鼠中没有观察到这些作用。由此推测，Apelin在ECΔAHR小鼠中的应用效果降低可能是由于其血管APLNR表达显著降低所致（图3）。使用竞争性APLNR拮抗剂MM54治疗后，WT小鼠和Cyp1–/-小鼠都表现出肺血管渗漏增加。此外，WT小鼠对Apelin信号传导的阻断导致内皮细胞应激和血管渗漏相关通路的富集，并破坏了上皮细胞的有丝分裂信号传导和重塑，与在ECΔAHR小鼠中观察到的表达谱相当。通过以上研究可以初步确定Apelin–APLNR信号轴是AHR依赖性肺保护的机制，可防止流感诱发肺损伤后的内皮应激、血管渗漏和上皮重塑。
图3 内皮AHR通过Apelin信号传导介导肺保护，并防止气道上皮细胞的发育异常和细胞凋亡
（图片来自《Nature》杂志）
考虑到膳食的代谢产物是天然AHR配体的丰富来源，研究人员推测感染后肺部AHR信号的抑制可能是由饮食摄入或代谢的改变引起的。为了证实这点，研究人员选择在饮食中补充吲哚-3-甲醇（I3C）来增加AHR配体的摄入量。I3C是从十字花科植物中提取的化合物，经过消化后会成为AHR的高亲和性激动配体。结果显示，喂食富含I3C饮食的小鼠在所有肺细胞亚群中都显著增加了AHR信号传导，但主要在肺内皮细胞中。值得注意的是，流感病毒感染抑制了富含AHR配体的I3C饮食诱导的AHR信号转导。此外，与喂食标准动物饲料的小鼠相比，喂食缺乏AHR配体对照饮食的小鼠肺内皮中的AHR信号传导减少。以上结果表明，内皮细胞中的保护性AHR活性受到饮食摄入的调节，而饮食摄入可因感染状态而改变。同时，喂食I3C补充饮食的小鼠表现出相似水平的免疫细胞募集、细胞因子和趋化因子产生，这一结果与AHR激活后IFN产生的抑制一致。相比之下，由膳食配体诱导的扩增的肺AHR信号可以保护小鼠免受流感诱导的组织损伤和血管渗漏的影响。I3C膳食诱导的肺保护作用依赖于内皮细胞中的AHR信号和APLNR信号（图4）。综上所述，天然膳食AHR配体可通过肠-肺轴诱导保护性AHR信号传导，以促进宿主对呼吸道病毒病原体的防御。
图4 流感病毒感染后AHR信号的丧失受饮食摄入的调节
（图片来自《Nature》杂志）
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