解密脑积水：探索病因与个性化治疗策略，提高生活质量！
脑积水是由于颅脑疾病使得脑脊液分泌过多或循环、吸收障碍而致颅内脑脊液量增加，脑室系统扩大或蛛网膜下腔进行性扩大的一种病症。脑积水既可原发，也可继发于外伤、自发性出血、感染、肿瘤等，还可共病于阿尔茨海默、帕金森氏病等神经系统疾病。其在各个年龄阶段均可发病，以婴幼儿和老人多见。脑积水病因复杂、治疗困难，既可作为独立的疾病威胁人类健康，也可与伴发疾病一起使病情加重，轻症常致患者生存质量低下，重症致残致死。导致这一情况的根本原因在于目前对脑积水的发生发展机制理解不足，对其个性化治疗缺乏策略。因此，有必要深入研究脑积水发病机制、病理生理，以研发新的更高效的治疗方式，从而更好的改善预后，减少并发症，提高生活质量。
1. 脉络丛靶向NKCC1过表达治疗出血性脑积水
出血性中风后的脑室内出血(IVH)是出血后脑积水(PHH)的常见原因。调节脑脊液的主要大脑结构，脉络丛，是治疗PHH的一个有前途的靶点。美国波士顿儿童医院和哈佛医学院病理科Maria K. Lehtinen团队展示了双向Na-K-Cl共转运蛋白NKCC1在脉络丛中减轻PHH的关键作用[1]。用脑室内血液模拟IVH导致脑脊液[K+]增加，并触发脉络丛上皮细胞的胞浆钙活性，随后NKCC1激活。脉络丛靶向腺相关病毒(AAV)-NKCC1阻止血源性脑室扩大，并导致脑脊液清除能力持续增加(图1)。无活性、磷酸化缺失的AAV-NKCC1-NT51未能缓解脑室扩大。这些数据表明，脑室内血液触发了跨脉络丛NKCC1依赖性脑脊液清除机制，提示靶向NKCC1基因治疗可作为减轻出血后颅内液体积聚的潜在治疗方法。
2. NLRP3依赖性脂滴的形成通过增加脉络丛血脑屏障的通透性而导致PHH
NLRP3炎症小体介导脉络丛上皮中的脑脊液高分泌，但是其对PHH的发病的影响尚不清楚。第三军医大学西南医院神经外科创伤烧伤复合伤国家重点实验室Yujie Chen团队采用Nlrp3-/-大鼠脑室扩张性脑出血模型和原代脉络丛上皮细胞，研究NLRP3依赖性脂滴形成的潜在影响及其在PHH发病机制中的作用[2]。结果表明，NLRP3介导的血脑脊液屏障(B-CSFB)功能障碍至少部分通过脉络丛中脂滴的形成加速神经功能缺损和脑积水。这些脂滴与线粒体相互作用，增加线粒体活性氧的释放，破坏脑出血伴脑室扩张后脉络丛的紧密连接(图2)。这项拓宽了目前对NLRP3、脂滴和B-CSFB之间关系的理解，并为治疗PHH提供了新的治疗靶点。
3. 脉络丛将先天免疫与脑积水的脑脊液失调联系起来
美国马萨诸塞州总医院和哈佛医学院神经外科Kristopher T. Kahle团队对感染后脑积水(PIH)和PHH模型的综合多组学研究显示，脂多糖和血液分解产物在脉络丛-脑脊液界面触发高度相似的TLR4依赖性免疫反应[3]。由此产生的脑脊液“细胞因子风暴”，由外周来源和边界相关的脉络丛巨噬细胞引发，通过TNF受体相关激酶SPAK的磷酸化激活，导致脉络丛上皮细胞的脑脊液产量增加(图3)。遗传或药理学免疫调节通过拮抗SPAK依赖性脑脊液高分泌来预防PIH和PHH。这些结果揭示了脉络丛是一种动态的、细胞异质性的组织，具有高度调节的免疫分泌能力，扩展了对脉络丛免疫上皮细胞串扰的理解，并将PIH和PHH重新定义为可受小分子药物治疗的相关神经免疫疾病。
参考文献
[1]Sadegh C, Xu H, Sutin J, et al. Choroid plexus-targeted NKCC1 overexpression to treat post-hemorrhagic hydrocephalus. Neuron. 2023;111(10):1591-1608.e4. (IF=16.2)
[2]Zhang Z, Guo P, Liang L, et al. NLRP3-dependent lipid droplet formation contributes to posthemorrhagic hydrocephalus by increasing the permeability of the blood-cerebrospinal fluid barrier in the choroid plexus. Exp Mol Med. 2023;55(3):574-586. (IF=12.8)
[3]Robert SM, Reeves BC, Kiziltug E, et al. The choroid plexus links innate immunity to CSF dysregulation in hydrocephalus. Cell. 2023;186(4):764-785.e21. (IF=64.5)
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