癌症疫苗：从理论到实践，引领抗癌新纪元
当听到“疫苗”这个词时，许多人会想到针对病毒和细菌等传染性病原体的疫苗。而癌症“疫苗”的想法由来已久，最初是建立在观察到一些肿瘤在经历急性感染的患者中自发消退的基础上的。树突状细胞(DC)可以获得先天免疫反应期间释放的免疫原性肿瘤衍生肽，从而解释了针对细菌产物的非特异性先天免疫反应如何转化为特异性抗肿瘤免疫反应。因此产生了一种假设，即如果在充分免疫原性的情况下将肿瘤衍生的抗原(“疫苗”)递送至免疫系统，由于癌细胞的优先靶向性，将能够实现相对安全且有效的癌症治疗，并诱导持久的免疫力。基于这一基础，癌症疫苗在过去几十年中一直是各种恶性肿瘤的临床前和临床研究的主题。近期，多篇文献报道了癌症疫苗相关研究，可能为相关癌症的治疗提供帮助。
1.一种为肺癌疫苗提供抗原的工程流感病毒
引发抗肿瘤免疫反应的癌症新抗原疫苗的开发在一定程度上受到了向肿瘤递送新抗原的挑战的阻碍。北京大学药学院天然与仿生药物国家重点实验室Demin Zhou团队在黑色素瘤模型中使用抗原卵清蛋白(OVA)，展示了一种嵌合抗原肽流感病毒(CAP-Flu)系统，用于将与甲型流感病毒(IAV)结合的抗原肽递送到肺部[1]。他们将减毒IAV与先天免疫刺激剂CpG结合(图1)，经鼻给药到小鼠肺后，观察到免疫细胞向肿瘤的浸润增加。然后用点击化学将OVA共价连接在IAV-CPG上。与单独使用多肽相比，这种结构的疫苗接种产生了强大的树突状细胞抗原摄取，特异性免疫细胞反应和肿瘤浸润淋巴细胞的显著增加。此外，作为一种病毒载体，CAP-Flu可以被工程化表达抗PD-L1纳米体，从而进一步消除免疫抑制环境，从而协同提高抗癌效力，并延长了小鼠生存期。
2. 工程皮肤细菌诱导抗肿瘤T细胞反应对抗黑色素瘤
共生微生物群的某些成员在定植时引发强大的T细胞反应。然而，定植共生菌诱导的T细胞的功能特性还没有得到很好的诠释，这限制了理解抗共生免疫并将其用于治疗的能力。美国斯坦福大学医学院微生物学和免疫学系Michael A. Fischbach团队通过改造皮肤细菌表皮葡萄球菌来表达锚定在分泌蛋白或细胞表面蛋白上的肿瘤抗原，诱导出经共生免疫程序许可但对肿瘤具有特异性的T细胞[2]。在定植后，工程表皮葡萄球菌引发肿瘤特异性T细胞循环，浸润局部和转移性病变，并发挥细胞毒性活性。此外，工程表皮葡萄球菌诱导的T细胞可与免疫检查点阻断协同作用(图2)，减缓侵袭性B16-F10黑色素瘤的进展。这些结果表明，有可能将抗原表达工程化到其他共生细菌菌株中，以引发广泛的抗原特异性免疫细胞反应。
3. 细胞因子武装的DC祖细胞用于癌症免疫治疗
DC是一种抗原呈递的髓系细胞，调节T 细胞活化、转运和功能。用肿瘤抗原联合单核细胞衍生DC已被广泛测试用于癌症的治疗性疫苗，临床结果好坏参半。瑞士洛桑联邦理工学院Michele De Palma团队提出了一个基于小鼠或人类DC祖细胞(DCP)的细胞治疗平台，该平台可以产生两种免疫刺激细胞因子，IL-12和FLT3L[3]。这种细胞因子武装的DCP细胞会分化为传统的1型树突状细胞(cDC1)并抑制肿瘤生长，而无需提前加载抗原或对患者进行清髓处理。肿瘤反应涉及IL-12和FLT3L之间的协同作用，并与自然杀伤细胞和T细胞的浸润和活化、M1样巨噬细胞编程和缺血性肿瘤坏死有关。抗肿瘤免疫依赖于内源性cDC1扩增和干扰素-γ信号传导，但不需要CD8+T 细胞毒性。细胞因子武装的DCP能够提高化疗、抗PD-1单抗，以及靶向GD2的CAR-T细胞疗法的癌症治疗效果(图3)，证明了其在联合治疗中的潜力。
参考文献
[1]Ji D, Zhang Y, Sun J, et al. An engineered influenza virus to deliver antigens for lung cancer vaccination [J]. Nat Biotechnol. 2023. doi:10.1038/s41587-023-01796-7. (IF=46.9)
[2]Chen YE, Bousbaine D, Veinbachs A, et al. Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma [J]. Science. 2023;380(6641):203-210. (IF=56.9)
[3]Ghasemi A, Martinez-Usatorre A, Li L, et al. Cytokine-armed dendritic cell progenitors for antigen-agnostic cancer immunotherapy [J]. Nat Cancer. 2023. doi:10.1038/s43018-023-00668-y. (IF=22.7)
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