揭开肝纤维化之谜，新研究或开启有效治疗策略
肝纤维化是多种肝脏疾病的交汇点，如饮酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病。所有这些疾病因素对肝脏的共同影响是产生慢性炎症，导致异常的伤口愈合反应。肝脏中纤维化反应的产生会导致细胞外基质(ECM)成分的积累，促进纤维疤痕的形成。肝脏的正常结构被纤维疤痕破坏，这会导致肝细胞损失和肝脏正常功能失调，最终导致肝功能衰竭。当肝损伤被清除时，肌成纤维细胞可能会发生凋亡和失活，因此清除肝纤维化的病因可以减缓这一过程并导致纤维化消退。尽管对肝纤维化机制有着广泛的了解，但迄今为止尚未开发出对人类有效的抗纤维化疗法。近期，多篇文献报道了肝纤维化相关研究，可能为开发新的有效治疗策略提供帮助。
1. 肝星状细胞中的自分泌信号通路是NASH晚期纤维化的基础
由肝星状细胞(HSC)激活驱动的晚期肝纤维化影响着全球数百万人。为了确定抗纤维化药物靶点，美国西奈山伊坎医学院肝病科Scott L. Friedman团队在小鼠NASH模型中，利用单核RNA测序和组织清除，整合了晚期疾病中伴随HSC激活的渐进式转录组学和形态学反应[1]。在晚期纤维化中，他们发现了一个自分泌HSC信号回路，该回路由小鼠和人类NASH之间保守的68个受体-配体相互作用组成。这些预测的相互作用得到了小鼠NASH中显著增加的星状细胞-细胞直接接触的平行出现的支持。进一步地，药物抑制一种自分泌相互作用，NTRK3-NTF3，抑制了培养中的人HSC活化，并逆转了晚期NASH小鼠纤维化(图1)。这项研究揭示了一系列新的抗纤维化药物靶点，可能对治疗晚期纤维化具有独特的效果。
2. 己糖激酶2通过组蛋白乳酸化介导的基因表达是HSC活化和肝纤维化所必需的
乳酸与HSC的激活有关。然而，乳酸发挥其作用的机制尚不清楚。通过RNA-seq和CUT&Tag染色质谱分析，美国伊利诺伊大学芝加哥分校医学院Nissim Hay团队发现在活化的HSC中诱导己糖激酶2(HK2)表达是通过组蛋白乳酸化而不是组蛋白乙酰化诱导基因表达所必需的[2]。通过Hk2缺失或药物抑制乳酸生成来抑制组蛋白乳酸化会降低HSC的激活，而外源乳酸而非醋酸的补充可以恢复激活表型。HSC特异性或系统性的Hk2缺失在体内抑制HSC激活和肝纤维化(图2)。因此，对HK2的干预可能是肝纤维化的一种潜在治疗策略。
3. 巨噬细胞来源的组织蛋白酶S重塑ECM促进肝纤维化
了解肝纤维化进展的分子机制对于开发新的筛查和治疗策略具有重要意义。通过蛋白质组学筛选，北京国家蛋白质科学中心Ping Xu确定组织蛋白酶S(CTSS)上调是人类纤维化肝脏细胞外基质重塑的中心节点[3]。即使在早期阶段，血清CTSS水平的升高也能有效地预测肝纤维化。分泌的CTSS在其C末端切割COL18A1，释放内皮抑素肽，该肽通过整合素a5b1信号直接结合并激活肝星状细胞。而Ctss的基因消融通过体内内皮抑素的减少显著抑制肝纤维化的发生。进一步的研究确定巨噬细胞是肝脏CTSS的主要来源，脾切除有效地减弱了纤维化肝脏中巨噬细胞的浸润和CTSS的表达(图3)。CTSS的药理学抑制改善了小鼠模型中的肝纤维化进展。这些结果提示CTSS可能是肝纤维化诊断和治疗的一个有希望的靶点。
4. 靶向GPR65通过抑制JNK和NF-κB通路减轻肝脏炎症和纤维化
G蛋白偶联受体(GPCR)被认为是药物治疗的有吸引力的靶点。然而，人们对GPCR如何调节肝纤维化的进展仍知之甚少。天津医科大学基础医学院Wei Hong团队发现敲除Gpr65可显著缓解BDL和CCl4诱导的肝脏炎症、损伤和纤维化[4]。小鼠骨髓移植实验进一步证明，敲除Gpr65的保护作用主要是由骨髓源性巨噬细胞介导的。GPR65过表达和应用GPR65内源性和外源性激动剂增强了TNF-α、IL-6和TGF-β的表达和释放，进而促进了HSC的活化和肝细胞(HC)的损伤。从机制上讲，GPR65过表达、酸性pH和GPR65外源性激动剂通过Gαq-Ca2+-JNK/NF-κB途径诱导TNF-α和IL-6的上调，同时通过Gαq-Ca2+-MLK3-MKK7-JNK途径促进TGF-β的表达(图4)。而GPR65的药理学抑制可抑制体内炎症、HC损伤和纤维化的发展。因此，靶向GPR65可能是预防肝纤维化的有效治疗策略。
参考文献
[1]Wang S, Li K, Pickholz E, et al. An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Transl Med. 2023;15(677):eadd3949. (IF=17.1)
[2]Rho H, Terry AR, Chronis C, Hay N. Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Metab. 2023;35(8):1406-1423.e8. (IF=29.0)
[3]Zuo T, Xie Q, Liu J, et al. Macrophage-Derived Cathepsin S Remodels the Extracellular Matrix to Promote Liver Fibrogenesis. Gastroenterology. 2023;165(3):746-761.e16. (IF=29.4)
[4]Zhang K, Zhang MX, Meng XX, et al. Targeting GPR65 alleviates hepatic inflammation and fibrosis by suppressing the JNK and NF-κB pathways. Mil Med Res. 2023;10(1):56. (IF=21.1)
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