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与压力相关的神经精神疾病，如重度抑郁症，在世界范围内具有很高的患病率和巨大的个体负担。尽管对重度抑郁症（MMD）有许多有效的治疗方法，但超过三分之一的患者在使用现有的抗抑郁药物或已建立的心理治疗方法后，并没有完全缓解。2024年2月，Nature杂志上发表了一篇题为“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”的文章，在这项研究中，研究者发现 基质金属蛋白酶8（MMP8）在MDD患者以及慢性社会失败应激(CSDS)后应激易感小鼠的血清中表达增加。消耗MMP8可以防止压力引起的社会回避行为以及多巴胺核（NAc）神经生理学和细胞外空间的改变。MMP8可成为治疗应激相关神经精神疾病的新靶点。

研究者采用CSDS范式进行小鼠心理社会压力模型构建，分为应激易感小鼠(SUS)，弹性小鼠(RES)，无应激对照小鼠(CON)。接着研究者对三组小鼠进行免疫细胞分析。发现CSDS导致SUS和RES小鼠血液中炎症性Ly6C^hi单核细胞和中性粒细胞增加，B细胞减少。与研究者在MDD患者血液中观察到的白细胞增多现象一致。与CON小鼠相比，SUS小鼠的促炎Ly6C^hi单核细胞特异性增加。RNA测序结果分析发现，CSDS诱导的基因表达变化在Ly6C^hi单核细胞中最为明显。基因本体(GO)富集分析，与对照组相比，SUS小鼠中上调的基因参与生物学过程，如先天免疫反应和炎症反应以及细胞成分。综上所述，CSDS增加了循环和大脑中的单核细胞数量，并在SUS小鼠中诱导了促炎转录特征。这些发现强调了外周髓细胞在应激相关疾病(如重度抑郁症)中的作用，与一些临床前研究和人体研究相符。(见图1)

研究者使用全脑组织清除方法（iDISCO+）对炎性Ly6C^hi单核细胞进行解剖定位。结果显示单核细胞仅在SUS小鼠中增加，并且与社会互动(SI)比率呈负相关，大脑边缘区域的细胞计数与SI比率高度相关，NAc中较高数量的单核细 胞与较高的社交回避行为相关。共聚焦显微镜显示单核细胞附着在NAc的血管上。接着，研究者对CSDS后的脑转运单核细胞进行了单细胞RNA测序，发现Ccr2^rfp+单核细胞聚类结果显示四个独特聚类，炎症相关基因表达上调，如：编码S100蛋白的基因，包括S100A6和S100A11，溶菌酶(Lyz1)，以及膜联蛋白(Anxa1和Anxa2)。基因GO分析显示，它们参与氧化还原过程(GO:0055114)、ECS (GO:0005615)和ECM (GO:0031012)，而MMP8是ECS和ECM通路中富集程度最高的基因之一。这些数据表明，MMP8主要来源于中性粒细胞和单核细胞，与许多其他MMPs不同，MMP8不是由中枢神经系统的任何细胞产生或分泌的，包括脑内骨髓细胞。(见图2)

研究者发现CSDS应激诱导血浆中MMP8蛋白水平的增加，并且与SI比呈负相关。与健康人对照相比，MDD患者血清中MMP8浓度升高。CSDS后SUS小鼠NAc的MMP8增加，而PFC则没有增加。研究人员通过眶后向应激易感小鼠注射生物素化小鼠重组MMP8 (rMMP8)，发现外周MMP8可以进入脑实质。将生物素化的rMMP8反轨道注射到循环中，发现与注射非靶向载体的小鼠相比，Cldn5的敲除增加了脑实质中生物素化rMMP8的水平。研究人员使用CSDS后小鼠NAc和PFC组织切片的透射电镜成像来评估ECS的百分比，发现与非应激对照组相比，SUS小鼠NAc中ECS体积分数增加，而PFC中没有观察到任何组间差异。在同一只小鼠中，NAc的ECS体积分数与外周MMP8呈正相关。（见图3）

为了确定MMP8是否与压力诱发的社交回避有因果关系。研究者测试了腹腔注射rMMP8与亚阈值社会压力联合是否会促进应激易感性。发现与未应激小鼠相比，rMMP8和亚阈值应激组合导致SI比更低。通过使用社会条件位置偏好(sCPP)测试对具有非威胁性的同性幼鼠进行测试，以测试rMMP8是否也改变了社会偏好，接受rMMP8的小鼠对同性幼鼠的社会偏好减弱。研究人员构建了特异性缺乏MMP8的嵌合小鼠，发现MMP8^−/−→WT小鼠血液中MMP8完全耗尽，移植了MMP8^−/−小鼠造血干细胞的小鼠在CSDS后对CD-1小鼠的社交回避较少。研究者评估了MMP8是否与ECS和NAc神经生理学的变化有关，使用透射电镜评估应激小鼠NAc和PFC中的ECS体积。发现与WT→WT小鼠相比，MMP8^−/−→WT小鼠NAc中的ECS减少。对cKO和野生型小鼠NAc的中棘神经元(MSNs)进行了离体全细胞膜片钳记录。MMP8敲除减少了应激诱导的神经元兴奋性增加和自发EPSC频率。（见图4）

总的来说，这些发现说明应激诱导的外周MMP8增加导致NAc的ECS改变，MMP8耗竭阻止了CSDS后的社会回避行为，这些数据为神经免疫机制在神经精神疾病中的新兴作用提供了重要的见解。

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