创伤后应激障碍（PTSD）的阻断
2024年3月14日，美国加州大学圣地亚哥分校的研究团队在《Science》期刊发表了题为“Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity”的文章。该研究表明：小鼠的恐惧泛化是由中缝背核（lwDR）的血清素能神经元（5-HTlwDR神经元）的神经递质由谷氨酸（glutamate）转变为γ-氨基丁酸（GABA）引起的，在创伤后应激障碍（PTSD）患者死后的脑组织中也发现了类似的神经递质转变。在小鼠中改变这种神经递质转变可预防恐惧泛化。皮质酮（CORT）的释放及肾上腺糖皮质激素受体的激活可介导这种神经递质转变，及时的抗抑郁治疗可阻断恐惧泛化。
正常情况下，恐惧是一种生存保护机制；但对于PTSD患者，会将恐惧泛化到非危险环境，过度和不受控制的恐惧反应会影响正常生活。由于曾经遭受严重的心理和身体创伤，患者即使没有遇到实际威胁，也会被某些情景或环境线索触发恐惧感，就如“一朝被蛇咬，十年怕井绳”。PTSD是一种严重的应激障碍，由突发性灾难事件或自然灾害等强烈的精神应激引起，可引发患者的创伤再体验、警觉性增高以及回避或麻木等症状，常见于集中营幸存者、自然灾害受灾者、退伍军人等高风险人群。PTSD具有迁延和反复发作的特点，临床症状严重、预后很差。此外，PTSD患者的自杀率非常高。尽管一些大脑区域和过程与恐惧泛化有关，但恐惧泛化的确切细胞和分子机制是未知的。
本文的研究人员构建了情境恐惧泛化小鼠模型，一次轻微的足底电击引起典型的恐惧条件反射反应，小鼠在条件反射环境（与电击相关）中出现僵直状态，但在不同的与电击无关环境中没有出现僵直状态。当小鼠受到五次强烈的足底电击时，会产生一种渐进的、持久的反应，在两种情况下都会出现僵直状态。这些结果表明，虽然弱和强足底电击都足以引起条件性恐惧，但只有持续的强足底电击才会引发恐惧泛化。随后，研究者通过免疫染色实验来量化共表达5-HT、GAD67（谷氨酸脱羧酶67，一种GABA合成酶）和VGLUT3（一种囊状谷氨酸转运蛋白）的神经元数量。发现在恐惧泛化小鼠中，增加了共表达GAD67而不表达VGLUT3的5-HT lwDR神经元的数量 。接下来，研究者通过在lwDR中染色GABA和glutamate来检测递质本身的变化。发现恐惧泛化小鼠中位于脑干的中缝背核血清素能神经元从最初的共释放血清素和glutamate转变为共释放血清素和GABA。glutamate为兴奋性神经递质，GABA属于抑制性神经递质。研究者还在PTSD患者的死后脑组织样本中观察到类似的神经递质转变，而非PTSD患者相应脑区的同类神经元没有这种转变。（图1）
图1. 强足底电击引起恐惧泛化，血清素能神经元中VGLUT3-to-GAD67表达转换
（文中所有图片均来源于《Science》杂志）
研究人员猜测阻止中缝背核的这些神经元发生神经递质的转变可能可以阻止恐惧泛化，故在小鼠经历急性应激反应之前，向其中缝背核区域注射腺相关病毒（AAV），以抑制表达GAD67的基因gad1，从而抑制GABA合成。结果显示这种方式可以避免小鼠的恐惧泛化。（图2）
图2. 阻断lwDR中glutamate-to-GABA转换可以抑制恐惧泛化的出现
随后，研究者发现调节恐惧泛化的神经元投射到中央杏仁核和外侧下丘脑，这两个区域分别与习得恐惧和先天恐惧有关，并且神经递质转换需要激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。足底电击对啮齿动物来说是一种压力源，它能激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，而HPA轴是机体对压力反应的主要组织者。HPA轴包括PVN（下丘脑室旁核）分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质释放的CORT。该轴通过糖皮质激素的产生调节应激反应。例如，在单次微弱的足底电击前，立即注射CORT会触发恐惧泛化和5-HTlwDR神经元中的VGLUT3-to-GAD67开关。但是单独向小鼠腹腔注射CORT不会产生恐惧泛化。此外，在足底强电击前，腹腔注射CORT合成阻滞剂metyrapone可消除恐惧泛化。敲除中缝背核糖皮质激素受体基因gr也可消除泛化恐惧反应。这些数据表明，HPA轴的激活介导了足底电击-触发的VGLUT3-to-GAD67开关，并暗示5-HTlwDR是CORT作用的主要靶点。（见图3）
图3. CRH/CORT/GR信号通路的激活导致血清素能神经元的转变和恐惧泛化
氟西汀（fluoxetine）是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，是一种抗抑郁药，已有研究表明这种药物可以减少压力引起的条件恐惧。所以，研究人员尝试在小鼠恐惧条件反射后，立即给予fluoxetine，结果发现这种药物可以阻止神经递质的转变和随后的泛化恐惧。但如果延迟治疗，神经元已经发生了神经递质的改变，就很难通过这种抗抑郁药物消除恐惧泛化了。随后，通过VGLUT3的敲除和GAD67的外源性表达实验确定了fluoxetine是通过干扰VGLUT3-to-GAD67开关来抑制的恐惧泛化。（见图4）
图4. fluoxetine及时治疗能阻断glutamate-to-GABA转换和恐惧泛化
综上，研究发现急性应激等因素诱导大脑神经递质的转换导致恐惧泛化，这一机制与创伤后应激障碍（PTSD）相关。通过抑制特定基因或进行抗抑郁药治疗可阻止泛化恐惧产生。
云克隆开发了与该研究相关的靶标产品，部分指标节选如下：
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